跳躍的腦活動火焰：功能神經影像學發展史

張志強

神經影像學是當前生物醫學影像學研究中最為廣泛深入的領域，根據成像模態可以分為結構性成像和功能成像。前者是以CT、MRI等對中樞神經系統結構進行成像的技術；后者是對神經功能進行描繪的成像技術，與結構性成像相比，不僅可以提供更加豐富的信息，從腦活動局域性質到網絡性質全面描述神經功能，而且在臨床應用方面可以檢出功能性疾病和精神病病因并評價神經功能，彌補結構性成像的不足，還可以廣泛應用于認知神經科學等基礎研究領域，成為腦科學研究的主要工具［1］。

功能神經影像學涵蓋的成像技術和指標較結構性影像學更加豐富，功能神經影像學按照原理可以分為3種類型：一是直接測量神經電活動或電磁活動，如腦電圖（EEG）、事件相關電位（ERP）、視覺誘發電位（VEP）和腦磁圖（MEG）等；二是通過測量神經物質代謝以反映腦活動，如PET和磁共振波譜（MRS）等；三是測量間接反映腦活動的血氧代謝，如PET、SPECT、fMRI和生物光學成像等，尤以第3種技術的臨床應用最為廣泛，即多模態MRI和核素顯像。核素顯像中PET顯像通過多種示蹤劑對腦組織灌注、葡萄糖和氧代謝、多種神經受體活動進行成像；SPECT顯像測量腦組織灌注。與之相比，多模態MRI具有無創性、簡便、信息更加豐富等優點，可以測量腦組織灌注［如動脈自旋標記（ASL）、基于T2的動態磁敏感對比增強灌注成像（DSC?PMI）、基于 T1的 動 態 對 比 增 強 MRI（DCE?MRI）］和 代 謝（MRS、氧代謝分數、氨基質子轉移和鐵代謝），并通過反映水分子活動進行擴散加權成像（DWI）。目前，臨床應用最廣泛的是血氧水平依賴性功能磁共振成像（BOLD?fMRI）。本文以BOLD?fMRI為主線，介紹功能神經影像學發展史，歸納功能神經影像學發展規律并對未來進行展望。

一、功能神經影像學發展史

盡管對神經科學相關現象的探索和認識可以追溯至遠古，但現代神經影像學技術的歷史卻較短暫，甚至晚于現代科學整體發展——至19世紀，在其他科技發展基礎上方出現功能神經影像學的雛形。

1.神經電生理學 在19世紀40年代德國神經科學家 Emil DuBois?Reymond（1818-1896年）發現神經電活動現象的基礎上，德國科學家Hans Berger（1873-1941年）于20世紀20年代發明頭皮腦電圖技術，使無創性檢測人腦電活動成為可能。此后，又相繼發明腦磁圖技術及基于電刺激和磁刺激的腦刺激系統，構成現有的神經科學領域龐大的神經電生理學技術陣容。

2.腦代謝和腦活動核素顯像 與神經電生理學相比，腦代謝和腦活動測量技術在早期階段發展緩慢。該項技術起源于19世紀60年代法國Broca教授進行的試驗，通過記錄受試者進行語言任務時頭皮表面溫度變化，進行語言功能區定位，該方法相當粗糙不準，但以其命名的腦區——Broca區一直沿用為語言中樞名稱，并奠定腦代謝和腦活動顯像的基礎。整個20世紀上半葉，腦代謝研究領域僅有數例基于腦損傷病例的觀察：意大利生理學家Mosso記錄到顱骨缺損患者進行思維活動時發生腦血流量（CBF）改變［1］；美國醫師Fulton報告1例枕葉皮質（視覺區）動?靜脈畸形患者，睜眼視物時可聞及顱內血流聲，推測腦活動可以引起腦血流量增加［1］，上述研究為腦代謝和腦活動顯像提供理論基礎。直至20世紀50年代，美國神經科學家Kety團隊將核素顯像引入腦成像，發明放射自顯像術，方實現在體腦血流量和腦代謝的定量測量［1］。至此，腦代謝和腦活動顯像技術突飛猛進。1973年，英國電氣工程師Hounsfield發明CT技術，是現代臨床醫學發展史上的里程碑事件。20世紀70年代，CT與核素顯像相結合，產生PET和SPECT顯像，以實現三維（相對）高空間定位腦活動［1］。PET通過結合不同放射性示蹤劑進行顯像，可以進行中樞神經系統代謝成像、灌注成像和神經受體成像等［2?4］，目前主要側重肢體腫瘤性病變的顯像［5］，而在中樞神經系統的作用多已被fMRI替代。

3.BOLD?fMRI 早在20世紀30年代即已發現磁共振現象，1946年采用視頻激勵方式成功進行磁共振實驗；在CT和射頻編碼成像基礎上，于1973年出現MRI系統，可以測量不同特征的生物組織信號，不僅可以超高分辨力地應用于結構性成像，還可以通過不同序列進行功能成像，即fMRI［1］。MRI是唯一橫跨諾貝爾物理學獎（1944和1952年）、化學獎（1991和2002年）、生理學或醫學獎（2003年）的偉大技術。廣義的 fMRI包括 BOLD?fMRI、MRS、灌注成像（PWI）、DWI和擴散張量成像（DTI）；狹義的fMRI特指BOLD?fMRI。該項技術于1990年起源于美國Bell實驗室，1990年日本學者Ogawa等［6］發現，不同二氧化碳（CO2）濃度下大鼠視覺皮質MRI信號不同。1992年麻省總醫院Kwong和Belliveau［7］實現fMRI的人腦測圖（Human Brain Mapping）。同年Ogawa等［8］引入血氧水平依賴性（BOLD）理論，用以解釋其1990年的實驗現象，從而明確fMRI的理論基礎。血氧水平依賴性理論于1986年由華盛頓大學醫學院神經科學和放射學學家Raichle教授及其學生Fox［9］以PET顯像研究為基礎而提出：特定腦區（如運動中樞、語言中樞）活動（如動手、說話）時，其支配的腦區腦血流量、耗氧量和葡萄糖代謝率均增加，但增加速度不匹配，導致該腦區局部信號改變。因此，通過睜眼/閉眼，觀看詞語/睜眼，朗讀詞語/觀看詞語等不同組合可以在體觀察人腦對各種任務（包括低級運動感覺和高級認知）的反應。與PET顯像相比，BOLD?fMRI具有以下優勢：時間分辨力為毫秒至秒，可以對腦活動進行包含時間信息的四維成像，此外，fMRI結合MRI的空間分辨力更高，最主要的是，該項技術簡便、費用較低、無放射學損害、可重復性佳。與神經電生理學依靠的算法重建空間信息相比，BOLD?fMRI可以實現真正的三維數據采集，空間信息更準確、更豐富。BOLD?fMRI已經引起醫學和神經科學領域的巨大反響：臨床方面，該項技術出現后迅速用于重要腦區的定位，以指導神經外科手術方案的制定，如中樞神經系統腫瘤切除術、癲外科手術等［10］。此外，該項技術還可用于常規結構性MRI呈陰性腦病如帕金森病、阿爾茨海默病和癲等功能異常性疾病的檢測［11?13］；該項技術尤其促進精神病的研究，可以敏感地檢測出精神分裂癥、抑郁癥、孤獨癥等異常腦活動的影像學特征［14?16］；并由此衍生出精神放射學的亞學科雛形。BOLD?fMRI對基礎神經科學發展的推動作用更加顯著：為神經生物學、認知神經科學和心理學的進步提供前所未有的利器，可以直觀評價神經、認知和心理活動的腦反應［17］；并在此項技術的基礎上，提出“腦默認模式（brain default model）”、“腦網絡”等重要概念［18?19］；甚至與社會科學相結合拓展出神經經濟學和神經社會學等領域［20?21］。此外，基于該項技術的數據處理與分析，也帶動圖像信號處理等工科相關學科的發展。初期的fMRI研究采用早期PET研究的認知對比任務刺激腦激活范式、較長時間（數十秒）連續任務刺激范式、不同組塊交替任務相關設計范式。由于fMRI具有較高的時間分辨力，1997 年 Dale和 Buckner［1］提出事件相關設計范式，可以更自由、更靈敏地對瞬時（毫秒至秒）任務刺激引起的腦活動進行評價。任務相關設計范式仍是fMRI研究的基礎技術，可以直接把血氧水平依賴性活動與特定的認知任務相聯系。1995年，Biswal等［22］嘗試采用交叉相關方法對一組無任務的fMRI數據進行分析，發現靜息態下以單側感覺運動區為興趣區（ROI），可以描繪出對側腦區，且其范式與任務刺激范式結果相一致。該項研究開創靜息態 fMRI（rs?fMRI）的研究時代。靜息態fMRI簡便，無需專門刺激設備，也無需受試者執行任務，便于臨床應用；分析方法豐富，多種數據驅動的分析技術層出不窮，評價指標豐富，如相關分析、偏相關分析和獨立成分分析用以反映無向功能連接［23］，Granger因果分析的有向功能連接［24］，低頻振幅（ALFF）和局域一致性（ReHo）用以反映腦活動局域性質［25?26］。靜息態 fMRI使臨床醫師重新認識靜息態腦活動的生理學機制、意義和應用價值。目前認為，fMRI測量的靜息態腦活動是自發性低頻振蕩活動，可以反映各腦區間長距離的活動協調，是進行功能連接網絡構建的物理學基礎；從生理學角度反映腦生理活動消耗的“暗能量”；是腦默認模式理論的基礎，即內在腦活動與外在注意力參與的任務執行活動呈互相拮抗關系；腦默認網絡（DMN）內部在功能連接上呈正相關，而與外在注意力參與的任務腦區呈負相關［18］。進一步研究顯示，靜息態腦活動至少可以分為7個內部保持正相關的網絡系統（感覺?運動、聽覺、視覺、中央執行、核心、注意力、腦默認網絡），而不同腦網絡之間存在不同的相位差，甚至同一腦網絡（如腦默認網絡）內也因相位差而分為不同亞網絡［19］。此后，腦網絡和功能連接研究逐漸發展成為重要的腦科學分支，將圖論分析等復雜網絡分析技術引入腦成像形成連接組學（connectome），從而有更豐富的網絡指標反映各腦區之間連接的性質，如局部性質（如節點度、中介度等）和全局性質（如小世界性質）。近年來，模塊研究的發展和“富人俱樂部（rich?club）”現象的發現，進一步推動腦網絡研究的深入［27］。

三、功能神經影像學發展特點及方向

1.發展特點 功能神經影像學的發展得益于多學科的共同進步，主要包括：（1）以科學和臨床問題為導向的應用學科，如基礎神經科學、認知心理學、臨床神經病學、精神病學和放射學等。（2）有技術支撐的學科，如信息學、物理學和數學等，主要是方法學的進步。因此，功能神經影像學在模式上也體現出多學科交叉的特點。不僅在各相關學科開展積極的功能神經影像學工作，而且出現專業的神經影像學學科，如人腦測圖組織（Organization for Human Brain Mapping）等。功能神經影像學對當前的腦科學（中國腦計劃“一體兩翼”模式）研究意義重大［28］，一方面，功能神經影像學為腦科學研究提供有力的檢測工具；另一方面，功能神經影像學是腦科學研究的重要對象。目前，人腦測圖組織大致分為3種模式：一是在傳統神經科學或心理學研究機構下開展，這些機構以基礎研究為主；二是在生物醫學工程等信息學基礎上建立實驗室，上述兩種研究機構在工作開展中均具有多學科和多模態聯合的特點，除擁有多種神經影像學設備外，還具有各相關學科人員，研究實力較強；三是以醫院為主體開展研究，有神經科、精神科和放射科醫師參與，作為臨床研究項目的分支，多以臨床研究為主，也有相當部分與其他機構聯合研究。國際上的功能影像學研究以前兩種模式為主；而我國由于初期專業成像設備昂貴，較多的研究以醫院為主體進行，近年來隨著研究水平的提高，逐漸向前兩種模式轉變。

2.存在問題及發展方向 功能神經影像學尤其是fMRI甫一出現，即引起眾多學科的青睞；近30年來，fMRI顯著促進腦科學相關領域的發展，但是在臨床診斷轉化應用方面，尚有較長的路要走，主要是在個體分析的關鍵技術方面尚存不足，可能與以下幾方面有關：首先，血氧水平依賴性是非定量的綜合測量指標；其次，基于梯度回波序列（GRE）?回波平面成像（EPI）信號的特異性和穩定性；最后，可能與fMRI參數優化和統計分析方法有關，均限制其作為有效臨床診斷技術的可推廣性［29］。針對上述問題，fMRI研究應從以下幾方面進行突破：首先，從不同層面的多模態影像學聯合技術（從fMRI不同指標、不同MRI技術、不同影像學模態到影像遺傳學），對血氧水平依賴性信號的定量生理學本質進行探索［30］；其次，利用信息學的發展，在建立多中心大數據庫的基礎上，評價fMRI指標的特異性和穩定性；最后，開發新的fMRI技術指標，引入人工智能和模式識別等方法，提高臨床個體分析的實用性。

綜上所述，功能神經影像學是重要的神經影像學技術，極大地促進腦科學相關學科的發展，相關交叉多學科的發展又共同推動神經影像學的進步。

［1］Dale AM,Buckner RL.Selective averaging of rapidly presented individual trials using fMRI［J］.Hum Brain Mapp,1997,5:329?340.

［2］Finnema S,Detyniecki K,Chen MK,Dias M,Wang Q,Lin SF,Nabulsi N,Huang Y,Spencer D,Carson R.Reduced SV2A binding in the seizure onset zone in temporal lobe epilepsy patients:a PET study with11C?UCB?J［J］.J Nucl Med,2017,58(Suppl 1):632.

［3］Jansen NL,Suchorska B,Wenter V,Schmid?Tannwald C,Todica A,Eigenbrod S,Niyazi M,Tonn JC,Bartenstein P,Kreth FW.Prognostic significance of dynamic18F?FET PET in newly diagnosed astrocytic high ?grade glioma［J］.J Nucl Med,2015,56:9?15.

［4］McGinnity CJ,Ria?o Barros DA,Rosso L,Veronese M,Rizzo G,Bertoldo A,Hinz R,Turkheimer FE,Koepp MJ,Hammers A.Test?retest reproducibility of quantitative binding measures of［11C］Ro15?4513,a PET ligand forGABAAreceptors containing alpha5 subunits［J］.Neuroimage,2017,152:270?282.

［5］Afshar?Oromieh A,Hetzheim H,Kratochwil C,Benesova M,Eder M,Neels OC,Eisenhut M,Kübler W,Holland?Letz T,Giesel FL.The theranostic PSMA ligand PSMA?617 in the diagnosis ofprostate cancerby PET/CT:biodistribution in humans,radiation dosimetry,and firstevaluation oftumor lesions［J］.J Nucl Med,2015,56:1697?1705.

［6］OgawaS,LeeTM,KayAR,Tank DW.Brain magnetic resonance imaging with contrast dependent on blood oxygenation［J］.Proc Nati Acad Sci USA,1990,87:9868?9872.

［7］Kwong KK,Belliveau JW,Chesler DA,Goldberg IE,Weisskoff RM,Poncelet BP,Kennedy DN,Hoppel BE,Cohen MS,Turner R.Dynamic magnetic resonance imaging ofhuman brain activity during primary sensory stimulation［J］.Proc Natl Acad Sci USA,1992,89:5675?5679.

［8］Ogawa S,Tank DW,Menon R,Ellermann JM,Kim SG,Merkle H,Ugurbil K.Intrinsic signal changes accompanying sensory stimulation:functional brain mapping with magnetic resonance imaging［J］.Proc Nati Acad Sci USA,1992,89:5951?5955.

［9］Fox PT,Raichle ME.Focal physiological uncoupling of cerebral blood flow and oxidative metabolism during somatosensory stimulation in human subjects［J］.Proc Nati Acad Sci USA,1986,83:1140?1144.

［10］Stippich C.ClinicalfunctionalMRI:presurgicalfunctional neuroimaging［M］.New York:Springer,2015:1?12.

［11］Li HJ,Hou XH,Liu HH,Yue CL,He Y,Zuo XN.Toward systems neuroscience in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease:a meta?analysis of 75 fMRI studies［J］.Hum Brain Mapp,2015,36:1217?1232.

［12］Poston KL,YorkWilliams S,Zhang K,Cai W,Everling D,Tayim FM, Llanes S, Menon V. Compensatory neural mechanisms in cognitively unimpaired Parkinson disease［J］.Ann Neurol,2016,79:448?463.

［13］Szaflarski JP,Gloss D,Binder JR,Gaillard WD,Golby AJ,Holland SK,Ojemann J,Spencer DC,Swanson SJ,French JA.Practice guideline summary:use of fMRI in the presurgical evaluation of patients with epilepsy report of the guideline development,dissemination,and implementation subcommittee of the American Academy of Neurology［J］.Neurology,2017,88:395?402.

［14］Nagels A,Cabanis M,Oppel A,Kirner?Veselinovic A,Schales C,Kircher T.S?ketamine?induced NMDA receptor blockade during natural speech production and its implications for formal thought disorder in schizophrenia:a pharmaco?fMRI study［J］.Neuropsychopharmacology,2017［.Epub ahead of print］

［15］Oathes DJ, Patenaude B, Schatzberg AF, Etkin A.Neurobiological signatures of anxiety and depression in resting?state functional magnetic resonance imaging ［J］. Biol Psychiatry,2015,77:385?393.

［16］Ecker C,Bookheimer SY,Murphy DG.Neuroimaging in autism spectrum disorder:brain structure and function acrossthe lifespan［J］.Lancet Neurol,2015,14:1121?1134.

［17］Zhou XL,Gao DG.Cognitive neuroscience:the biology of the mind［M］.Beijing:China Light Industry Press,2011:127?138.［周曉林,高定國.認知神經科學:關于心智的生物學［M］.北京:中國輕工業出版社,2011:127?138.］

［18］Raichle ME.The brain's dark energy［J］.Sci Am,2010,302:44?49.

［19］Zhang D,Raichle ME.Disease and the brain's dark energy［J］.Nat Rev Neurol,2010,6:15.

［20］Zak PJ.Neuroeconomics［J］.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci,2004,359:1737?1748.

［21］FranksDD.Emotions and neurosociology:handbook of the sociology of emotions［M］.New York:Springer Netherlands,2014:267?281.

［22］Biswal B,Zerrin Yetkin F,Haughton VM,Hyde JS.Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo?planar MR［IJ］.Magn Reson Med,1995,34:537?541.

［23］Zhang Z,Liao W,Chen H,Mantini D,Ding JR,Xu Q,Wang Z,Yuan C,Chen G,Jiao Q.Altered functional?structural coupling of large?scale brain networks in idiopathic generalized epilepsy［J］.Brain,2011,134:2912?2928.

［24］Jiao Q,Lu G,Zhang Z,Zhong Y,Wang Z,Guo Y,Li K,Ding M,Liu Y.Granger causal influence predicts BOLD activity levels in the default mode network［J］.Hum Brain Mapp,2011,32:154?161.

［25］Zang Y,Jiang T,Lu Y,He Y,Tian L.Regional homogeneity approach to fMRI data analysis［J］.Neuroimage,2004,22:394?400.

［26］Zang YF,He Y,Zhu CZ,Cao QJ,Sui MQ,Liang M,Tian LX,Jiang TZ,Wang YF.Altered baseline brain activity in children with ADHD revealed by resting?state functional MRI［J］.Brain Dev,2007,29:83?91.

［27］Bullmore ET,Bassett DS.Brain graphs:graphical models of the human brain connectome［J］.Ann Rev Clin Psychol,2011,7:113?140.

［28］Shen Z.Development of brain function theory and the frontier brain projects［J］.Sci Bull,2017,62:3429?3439.

［29］Poldrack RA,Farah MJ.Progress and challenges in probing the human brain［J］.Nature,2015,526:371?379.

［30］Lu GM,Zhang ZQ.Improve the research and application of multi?modal brain imaging techniques［J］.Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2013,93:801?802［.盧光明,張志強.推進多模態腦成像技術的研究與應用［J］.中華醫學雜志,2013,93:801?802.］