兒童維生素D營養狀況及臨床相關疾病研究進展

劉利九 李宇寧 凌繼祖

作者單位：730000 甘肅蘭州，蘭州大學第一醫院兒科

盡管有許多預防策略，但維生素D缺乏癥仍然是一個全球性的健康問題。據估計，全世界有10億人維生素D缺乏或不足[1]。而嬰兒、兒童及青少年因處于生長發育階段，對營養要求較高，是維生素D缺乏的高危人群。越來越多的研究表明維生素D缺乏可導致呼吸系統、腎臟疾病等其他系統相關疾病的發病率升高，科學指導維生素D缺乏兒童進行合理的維生素D補充具有重要意義。

1 維生素D 營養狀況的評價標準

25-(OH)D是人體內維生素的主要存在形式，其半衰期為2～3周，是反映維生素D狀態的最佳指標[2]。目前國內外對于維生素D營養狀況的評價標準尚不統一，2011年美國醫學研究院（IOM）和兒科內分泌學會一致同意 25-(OH)D ≥ 50nmol/L（20ng/ml）為兒童維生素D營養充足的界值，＜12.5 nmol/L為嚴重缺乏，≥12.5nmol/L且＜37.5nmol/L為缺乏，≥37.5nmol/L且＜50.0nmol/L為不足，≥50.0nmol/L且＜250.0nmol/L為充足，≥250.0nmol/L且＜375.0 nmol/L為過量，＞375.0 nmol/L為中毒。

2 維生素D缺乏的現狀

兒童維生素D缺乏癥的現象在世界范圍內較為普遍。歐洲的一項流行病學調查顯示，不論年齡、種族和研究群體的緯度，維生素D缺乏癥（按照＜50.0nmol/L的標準）的患病率為40.4%[3]。亞洲各國的維生素D水平參差不齊，其維生素D的缺乏率為30%（印度南部）～50%(印度北部)[4]。在大洋洲的塔斯馬尼亞，有8%的8歲兒童和68%的16歲兒童血清25-(OH)D濃度低于50nmol/L[5]。美國2001～2004年進行的一項全國性調查，結果顯示美國兒童和青少年的維生素D缺乏率為9%，維生素D不足率為61%[6]。在新西蘭，所有年齡組中50%的兒童血清25-(OH)D 濃度低于 50nmol/L[7]。

我國關于維生素D缺乏的研究表明，兒童維生素D缺乏的現狀同樣不容樂觀，值得高度關注。近幾年關于維生素D營養狀況的地區研究較多，關于國內的維生素D水平顯示：北方地區維生素D缺乏率為13.90%[8]（遼寧）～66.38%[9]（吉林），南方地區維生素D缺乏率為7.00%[10]（湖南）～31.89%[11]（重慶）。總結國內各地區關于維生素D水平的調查可得出：①我國兒童維生素D缺乏的現象較為普遍；②維生素D的水平是與陽光照射、皮膚色素沉著、著裝、防曬霜的使用、營養的攝入和維生素D的補充有關，我國各地區維生素D的缺乏率差別較大，考慮與各地區所處的緯度、調查的季節以及所調查兒童的年齡階段、調查人群的抽取方法有關；③北方地區維生素D缺乏率較南方高，發展中地區維生素D缺乏率較發達地區高。

3 臨床相關疾病的關系

3.1 呼吸系統疾病 呼吸道感染是兒科常見疾病。有越來越多的證據表明，維生素D可以減少兒童呼吸道感染的患病率[12]。當人體發生感染時，維生素D可以刺激產生一種針對細菌和病毒的抗菌肽，其感染期間還可以通過先天免疫和后天免疫系統影響細胞因子的釋放[13]。補充維生素D在協助對抗呼吸道感染疾病中起到了重要作用。

支氣管哮喘是兒童時期最常見的慢性呼吸道疾病，近年來其患病率明顯上升[14]。輕度至中度的哮喘患兒多有維生素D不足，流行病學數據表明輕度至中度的哮喘患兒哮喘控制欠佳、病情加重、肺功能的減退、使用藥物的增加與低的血清維生素D水平有關[15，16]。體外實驗證實，維生素D能抑制平滑肌的增殖[17]，血清維生素D水平與氣道平滑肌物質呈負相關。因此，氣道平滑肌的數量和哮喘患兒肺功能之間的聯系可能與低水平的血清維生素D有關[18]。維生素D發揮作用主要是通過維生素D受體（Vitamin D Receptor，VDR）的介導而實現的。VDR基因具有多態性，對于不同人種，相關疾病的維生素D的表型不同[19]。Zhang等[20]選取了143例支氣管哮喘患兒與143例健康兒童進行了一組隨機對照試驗，研究表明就中國人而言，一些位于CYP2R1、GC、CYP27B1、VDR、PPAR基因位點的SNPs與支氣管哮喘的發展及預后具有顯著的相關性。此外，每個基因型構成比例的提高對支氣管哮喘的發生率及預后的影響需要進一步探討。

3.2 消化系統疾病 小兒腹瀉病是五歲以下兒童的主要死因之一，占比1/8，其中大多數居住在發展中國家[21]。相關研究顯示維生素D水平會影響小兒的免疫功能，從而影響患兒的腸道功能，與腹瀉的發生有密切的關系[22]。防御素是人體腸道最主要的抗菌肽，其主要功能是清除腸黏膜表面的致病菌，防御素表達或功能的不足會使腸道感染的機會和程度增加[23]。而維生素D在調控防御素的表達中發揮關鍵作用[24]。張增秀等[25]使用隨機對照的方法來探討維生素D3的補充對嬰幼兒腹瀉的作用，研究證實通過外源性補充100 000U維生素D3能夠推遲嬰幼兒首次發生腹瀉的時間，并降低嬰幼兒再次發生腹瀉的風險。但該研究樣本量較小，仍需擴大樣本量進一步研究。

炎癥性腸病（Inflammatory bowel diseases，IBD）作為一種慢性復發性胃腸疾病，其發病機制仍不清楚，但介質之間的不平衡，包括活性氧介質、細胞因子和中性粒細胞的浸潤，以及抗炎機制被認為在調節炎癥中發揮著中心作用[26]。維生素D在炎癥性腸病中起著至關重要的作用。動物實驗研究發現，維生素D缺乏的小鼠和維生素D受體基因敲除的小鼠對于葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導結腸炎極其敏感，維生素D3的類似物TX527可通過抑制出血和腹瀉改善DSS誘導的炎癥性腸病模型的疾病癥狀。組織學檢查表明，對于DSS誘導的結腸炎小鼠，TX527減少了粘膜損傷與隱窩損失，抑制了免疫細胞的浸潤。此外，維生素D的活性形式1-25(OH)2D3是重要的改善炎癥性腸病的癥狀的免疫調節劑。這些結果表明維生素D在炎癥性腸病可能有治療價值[27]。

3.3 免疫系統疾病及腎臟疾病 維生素D代謝酶和VDR存在于多種類型的細胞中，其中包括：抗原提呈細胞、T細胞、B細胞和單核細胞等各種免疫細胞。體外試驗數據表明，除了調節先天免疫細胞以外，維生素D也促進耐受性免疫狀態。動物試驗和對人體補充維生素D的研究顯示在自身免疫系統中，維生素D對免疫功能的影響是有利的[28]。研究表明維生素D作為選擇性免疫抑制劑有能力阻止或明顯抑制自身免疫性疾病的動物模型，包括實驗性自身免疫性腦脊髓炎、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、I型糖尿病及炎癥性腸病[29]。這或許為治療自身免疫系統疾病提供一個新思路。

幼年特發性關節炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是一種自身免疫性疾病，患兒常出現生長障礙，其病因和發病機制尚未明確，Pelajo等[30]進行的一項橫斷面研究表明JIA 患兒存在維生素 D不足。這與國內相關研究[31]結果一致。而維生素 D 水平是否與 JIA的嚴重程度及疾病活動性相關，仍需進一步研究證實。

過敏性紫癜（Henoch Schonlein purpura，HSP）是主要發生在兒童的系統性小血管炎，其發病機制尚不清楚。Fan等[32]進行了一項隨機對照研究，結果顯示與對照組相比HSP組的血清25-(OH)D3的水平顯著降低。這與國內此前的研究結果[33，34]一致。此研究還指出維生素D正常組與維生素D不足組相比，后者和維生素D嚴重缺乏組的腎臟病發病率、激素應用率及平均住院時間均顯著增加。然而,對于補充維生素D是否有助于治療HSP,是否可以縮短HSP患兒的病程，還需要進一步的研究來證實。

兒童常見的腎臟疾病包括：急性腎小球腎炎、腎病綜合征、泌尿系統感染、原發性IgA腎病、狼瘡性腎炎以及先天性發育畸形等。雖然各種腎臟疾病的發展不同，但都有可能導致慢性腎功能不全，最終致終末腎。而維生素D缺乏癥在慢性腎臟病患者中很常見[35]。Coccia等[36]進行了一組隨機對照試驗，研究發現慢性腎臟病（Chronic Kidney Diseases,CKD）組中維生素D缺乏率為32%，明顯高于同年齡、同性別、同地區的健康兒童和青少年(對照組)的12%，在CKD 5期患者中維生素D缺乏率可達51%。關于CKD患兒的一些研究表明維持合適的維生素D水平可減少蛋白尿、延緩腎病的進展[37]。但是對于腎功能不全、不同分期的患兒，其維生素D缺乏的水平有無差異，尚需進一步研究。

3.4 內分泌系統疾病 營養性維生素D缺乏性佝僂病（簡稱佝僂病）是我國兒科重點防治的四病之一。1977～1983年普查3歲以下小兒佝僂病的患病率為40.3%，1990～1996年全國兒童健康狀況調查時城鄉嬰幼兒佝僂病患病率為26.7%[38]。2005～2012年我國27省市3歲以內兒童佝僂病流行病學調查顯示：我國佝僂病的平均檢出率為20.3%，我國佝僂病的發病整體呈下降趨勢，但在幼兒特別是低齡幼兒中仍廣泛流行[39]。目前佝僂病的發生與營養因素、環境因素的影響有關，但遺傳因素尚未確定。近年對于遺傳因素方面的研究多集中于VDR。人類 VDR基因是一個比較大的基因，位于12q13，由9個外顯子和8個內含子組成，目前發現的與疾病相關的VDR基因多態性存在多個酶切位點，最常見的是：BsmI、ApaI、TagI和FokI 4個類型[40]。近年來，有關嬰幼兒VDR基因多態性與佝僂病的遺傳易感性的相關性研究結果不一。李衛國等[41]收集19篇相關文獻并運用Meta分析研究發現：在亞洲人群，FokI位點FF基因型是佝僂病的危險因素，而BsmI位點bb基因型是佝僂病輕微的保護因素。郭敏等[19]選取甘肅省東鄉族佝僂病患兒69例和東鄉族健康嬰幼兒72例作為研究對象，進行了一項病例對照研究得出：FokI位點T/T基因型可能是佝僂病的危險基因型。另外關于我國漢族、蒙古族、哈薩克族的VDR基因多態性分布的研究表明：VDR基因多態性在不同地區、不同人種中的分布存在多樣性[42，43]。

3.5 其他疾病 糖尿病在兒童中多為1型糖尿病（Diabetes mellitus，type1，T1DM），Abd-Allah SH等[44]進行的一項隨機對照試驗顯示：在埃及T1DM兒童與維生素D缺乏和VDR BsmI和FokI多態性相關。有國外學者研究提出：1,25-(OH)2D3可延緩胰島B細胞的凋亡，同時也促進外周 T 細胞凋亡以減輕自身免疫反應， 從而保護胰島B細胞，降低1型糖尿病發病風險。補充維生素 D可降低兒童T1DM的發病率達33%[45]。急性淋巴細胞白血病（ALL）是兒童時期常見的一種血液系統惡性腫瘤。1,25-(OH)2D3能抑制細胞增殖，誘導細胞成熟，抑制血管生成，最終導致細胞凋亡，從而預防惡性腫瘤，大量的研究表明，維生素D降低了患結腸癌、乳腺癌、胰腺癌和卵巢癌等幾種致命癌癥的風險[46]。鐘俊武[47]進行了一項隨機對照研究，結果提示25-(OH)D3水平低與ALL有著密切的關系。研究還發現，ALL患兒化療后25-(OH)D3水平較初診時明顯提高，達到健康兒童的標準。

4 維生素D的補充

關于維生素D的補充，Demetriou等[48]進行的一項回顧性隊列研究顯示：每隔1周50 000IU的維生素D2的維持治療方案是預防和治療維生素D缺乏癥的有效方法。這與國內推薦標準不一致。為指導居民合理攝入營養素，預防營養缺乏和過量，2010年起中國營養學會第七屆理事會開始修訂《膳食營養素參考攝入量（DRIs），并于2013年發布了《中國居民膳食營養素參考攝入量》2013修訂版[49]，其中有關于維生素D的膳食參考攝入量。

5 小結

維生素D具有廣泛的免疫調節作用，對于呼吸系統、消化系統、免疫系統等相關疾病的治療和預防具有積極作用，保持適當的維生素D水平尤為重要。但我國兒童維生素D缺乏現象較為普遍，因此建議體檢時增加維生素D項目，指導人們合理補充維生素D。目前對于維生素D的研究越來越深入，但仍有諸多領域值得我們繼續探索，為臨床疾病的預防與治療提供新思路、新方法。