可調諧半導體激光吸收光譜（TDLAS）技術在凍干機中的應用方案研究

康 青 王云波 劉晨陽 楊偉宏 董劉立 王 聰 于 穎

（中國藥科大學工學院，江蘇南京210000）

0 引言

可調諧半導體激光吸收光譜（tunable diode laser absorption spectroscopy，以下簡稱為TDLAS）技術是一項較為成熟的氣體在線檢測技術。目前，該技術在大氣質量檢測、有毒氣體泄漏遙測、氣體污染物濃度的測定等方面已得到廣泛應用。半導體激光具有易于調諧、光束強度大、激光相干性和方向性良好的特點，使得該項技術在響應度、靈敏度、抗干擾能力、測量結果方面均表現良好。更值得一提的是，TDLAS技術為非侵入式測量，使其在一些對于系統完整性要求較高的環境下也可以有出色發揮。國外已經有學者利用TDLAS的技術優勢，將其應用到凍干機上，實現了對凍干過程的實時在線監督與測量，并建立了相應的凍干機實時優化控制系統。但是，在國內藥品凍干工業中，尚未出現TDLAS技術應用于凍干機的情況。

真空冷凍干燥能使物料在低溫低壓的狀態下脫水，對于大多數具有熱敏性的現代生物藥品而言，真空冷凍干燥技術表現出了強大的優勢，最主要的是避免了溫度過高使藥品變性的情況。在藥品的冷凍干燥過程中，對一次干燥和二次干燥終點的判斷是凍干工藝控制的關鍵點。準確、及時地判斷這兩次干燥過程的終點，能夠縮短凍干時間，降低生產能耗，對于制藥工業來說具有重要的意義。而TDLAS技術恰恰可以做到這一點，在實現在線監控的同時，又能保證工藝輸出的質量，從而達到縮短凍干時間、節約能耗的目的。

1 TDLAS原理及其組成部分

1.1 基本原理

強度為Io的激光穿過長度為L的氣體介質時，氣體會吸收激光中特定波長的部分，造成激光強度的衰減。入射強度Io和透射光強度It遵循Lambert-Beer定律，根據以下公式即可計算出氣體濃度。

式中Io——光線穿過被測氣體前的激光強度，mW；

It——光線穿過被測氣體后的強度，mW；

P——被測氣體總壓力，atm（1atm=101325Pa）；

X——被測氣體的體積分數；

L——光通過的路程，cm；

（v-v0）——線型函數，cm，表示被測氣體吸收譜線的形狀，與溫度、壓力、各組分含量有關；

S（T）——系數，1/（cm2·atm），表示該譜線對光強度吸收的強弱，對同一種氣體在同一溫度下為常量。

1.2 TDLAS組成部分

TDLAS氣體檢測系統主要由信號調制驅動單元、氣體檢測單元、中央處理單元以及環境控制單元這幾部分組成。氣體檢測系統的設計方案如圖1所示。

首先，啟動激光器，需要由上位機根據相應氣體種類控制啟動開關，在調制信號的驅動下激光器發出一束調制激光，該激光經過光纖準直器匯聚到氣室中。在氣室內，待測氣體與激光相互吸收，導致激光信號減弱，被減弱的信號再經過光纖運輸到接收端。在接收端的光電二極管內，光信號轉變為電壓信號并且將其傳送到氣體檢測單元。同時，環境控制單元一方面監測氣室內的溫度壓強變化，另一方面監測并控制適合DFB激光器發出可調諧激光時的環境溫度，使其正常運轉。最后中央處理單元根據Lambert-Beer定律公式進行反演計算，得到被測氣體濃度信息[1]。

2 TDLAS技術在國內外的發展

目前，TDLAS技術一般采用波長調制技術和二次諧波檢測技術進行氣體檢測。因為可調諧二極管輸出的波長在一定范圍內是可以調節的，所以利用這一特點可以同時分析多種氣體組成的復雜氣體，包括一氧化碳、二氧化碳、甲烷、氨氣、一氧化氮等。自20世紀90年代后期以來，人們將TDLAS技術應用于甲烷氣體檢測的案例逐漸增多，同時在工業現場使用TDLAS技術檢測工業氣體的做法也呈大幅增長趨勢。多種現象表明，TDLAS技術早已不僅僅適用于實驗室研究，還將在環境監測和生產領域擁有更廣闊的應用空間。

Kormann R等[2]根據時分多路復用技術原理，利用機械彈射鏡將四束檢測激光光束以一定的順序引入檢測光路中，基于分時序檢測的原理，對四種大氣痕量氣體成分進行了檢測分析。

圖1 氣體檢測系統的設計方案

Liu等[3]在燃燒過程中對溫度進行檢測的同時，也對產生的氣體濃度進行了實時監測。這種做法的原理源于調制光譜的分頻多路技術是使用相敏檢測的窄帶濾波，首先用不同頻率的正弦電流信號來調制多臺激光器發射激光的頻率，然后將多種激光光束整合到一起，引入相同的光路內通過吸收池，最后光束經由同一個光路聚集在同一個探測器上。在一定頻率范圍內對激光信號的頻率進行調制，根據多種光束的不同頻率判斷出激光器貢獻激光的多少，也就可以分析出每種被測氣體的濃度。

中國空間技術研究院的賈軍偉等[4]發現并且研究了TLDAS技術在真空環境下應用于測溫的可能性。以乙烯分子的兩條吸收譜線（1 535.393 nm和1 535.432 nm）為例，分析和計算了TDLAS技術測量氣體分子振/轉溫度的精度。實驗過程中為解決極低壓力環境下氣體分子對激光吸收較弱的問題，應用了離軸積分腔光譜技術來增加譜線的吸收強度。通過計算并分析可得到：在壓力小于1.0 Pa的情況下，若選取吸收強度大的譜線并增加有效光程，即可完成測量，并使測量結果在理想范圍內。同時，將測量得到的溫度與傳統熱電偶測量的溫度進行對比，分析誤差，可實現真空環境下溫度的準確測量和校準。

3 TDLAS技術在凍干領域的應用

冷凍干燥是制藥行業廣泛應用于生產不穩定藥物，特別是生物制品的重要工藝過程。產品溫度受到擱板熱傳遞影響，在冰升華過程中，產品溫度隨著擱板溫度和冷凍室壓力的變化而改變，是不能直接控制的參數。當界面溫度超過“臨界溫度”時，會破壞產品結構，可能會對產品質量產生不利影響，例如，影響產品外觀、殘留水分含量、復原時間以及少數情況下的產品穩定性等。從經濟角度來看，在實驗室開發和商業制造過程中都需要獲得代表性的產品溫度，以確保指定產品的循環性能優化。

干燥過程中，與產品溫度密切相關的還有產品的含水量。在確保不超過臨界溫度的情況下盡可能增加擱板溫度，在一次干燥過程中，能夠加快冰的升華，在二次干燥過程中，能夠加快水的解吸附，從而縮短干燥時間。實時監測水蒸氣的質量流率，同時將產品溫度保持在預定溫度尤為重要。此外，產品的含水量監測也可用于確定干燥過程的終點，即水蒸氣質量流率的變化率幾乎為零。通過監測水蒸氣流量，在一次干燥和二次干燥結束時，可以及時地升高擱板溫度進行二次干燥或者停止干燥。目前，實驗室研究大多采用計算機模擬的方式來計算和預測產品溫度和含水量，而工業生產方面則采用反復試驗的方法，非常浪費時間和資源；或者采用壓力升高法，誤差比較大，且有一定的延遲[5]。因此，在一次和二次干燥結束時，以非侵入的方法，實時在線監測產品的溫度和含水量非常困難。

近紅外可調二極管激光吸收技術被證明是一種強有力的新型冷凍干燥監測方法，能夠連續測定升華速率。TDLAS傳感器通過測量連接冷凍干燥室和冷凝器單元的管道的水蒸氣流來測量與波長相關的光吸收程度，這是一種非接觸式的無損檢測方法。TDLAS安裝示意如圖2所示。

在實驗室規模的冷凍干燥機中，通常使用TDLAS裝置連續測量冷凍干燥室和冷凝器閥芯中的水汽濃度和蒸汽流速，將TDLAS裝置測得的水蒸氣質量流率數據代入到冷凍干燥傳熱傳質模型，并將其運用計算機程序計算，結果可以反饋到凍干機的控制系統，然后確定出一個最佳的擱板溫度和干燥室壓力組合，從而縮短干燥周期，優化整個工藝流程。有文獻報道，TDLAS技術在-10℃下測定的二次干燥的最終殘留水分數據的一致性是非常好的。直到水分含量降低到1%以下，TDLAS技術由于質量流量集成靈敏度的降低而變得不可靠，但是一些生物分子在水分含量1%～3%內仍能表現出最佳穩定性，因此TDLAS技術的這一缺陷不能被認為是本研究的重大限制。TDLAS能夠清楚地顯示實驗室規模冷凍干燥機的平均速度和質量通量以及通過質譜不能獲得的信息。由此可見，TDLAS質量流量傳感器可以成功應用于測量冷凍干燥過程中的實時水汽質量流量，并確定產品干燥過程中的一次和二次干燥終點，且總體除水率是準確的。

實驗室規模的測量數據的可靠性并不能等同于工業規模，TDLAS技術的真正價值只有經過在大規模工業設備中進行實驗才能最終確認。此外，必須使用TDLAS傳感器研究多種配方的二次干燥行為，以便在各種溫度下對產品的干燥動力學進行分析。如果測試成功，TDLAS技術有可能成為監測兩次干燥的中間含水量的有力工具[6]。

圖2 TD LA S安裝示意

3.1 文獻調研

Gieseler等[7]以試驗型與中試型凍干機作對比升華實驗，實驗采用純水和甘露醇作為凍干材料。實驗結果表明，TDLAS技術可以在一次干燥和二次干燥過程中，實時并且有效監測各項水蒸氣動態參數（質量流量、濃度、流速等），并據此準確判斷一次干燥終點。

Schneid等[8]通過TDLAS技術和以干燥過程為基礎的傳熱傳質穩態模型進行了凍干試驗，凍干材料包括甘露醇、蔗糖、甘氨酸。試驗中樣品溫度的計算前提是需要升華求得樣品與擱板的總傳熱系數變量，其受樣品放置位置、擱板溫度分布、凍干機輻射作用等因素的影響。試驗結果表明，熱電偶放置于樣品批次中心位置時所測得的溫度與樣品溫度幾乎無差異，但若將熱電偶放置于其他位置則不能得到很好的效果。TDLAS技術目前已在生產型和試驗型凍干機上得到運用，不過其技術應用的花費較多，還沒有辦法廣泛推廣。

彭冬等[9]將TDLAS技術與CT（計算機控制斷層掃描）技術相結合，用于流場診斷中流場溫度、組分濃度等重要狀態參數的二維重建測量。其中，提高TDLAS技術測量準確度的要點就是CT算法。重建算法分為Ⅰ類及Ⅱ類，實驗實現了代數迭代重建算法和模擬退火算法。在比較不同條件下兩種算法分別的重建效果，用定義誤差分析項對重建結果進行評估，可得出射線覆蓋率與譜線數目對結果的影響。

孫靈芳等[1]出于提高環境氣體監測精度、降低成本的考慮，利用TDLAS技術建立了能夠實現同時或近乎同時在線檢測多組分氣體的系統。同時，結合火電廠煙道氧量濃度測試進行驗證。結果證明，該系統較傳統的工業氣體測量裝置，在精度、響應速度和穩定性上都有一定程度的提高，且適應性強，實用可行性高。

3.2 凍干領域應用TDLAS技術的難點

冷凍干燥工業由于具有較高的工藝要求，提高測量精度對TDLAS技術的應用是很大的挑戰。這既有TDLAS在發展過程中自身的問題，比如各個組成部分不相容等，又有凍干機的特殊工藝原因，比如低溫接近真空的凍干機內部環境、運行過程中壓縮機的高頻震動、工藝參數的不斷變化等。凍干領域應用TDLAS技術的難點主要有以下幾個方面：

3.2.1 測量不穩定

測量不穩定一直是TDLAS技術的首要問題，主要由兩個因素造成：（1）各部件互不兼容，由于之前一直沒有專門為TDLAS技術服務的廠商，所以企業不得不根據參數選擇勉強能用的各部件，而往往這些部件與激光器并不能很好地兼容，從而出現很多不可預測的電路問題，導致測量不穩定；（2）激光器功率太小，主要是VCSEL（垂直腔面發射激光器，vertical cavity surface emitting laser）很難用于現場測量。

3.2.2 震動環境造成光路偏移

震動是樣機應用到使用現場的一個難點。由于激光氣體分析儀對光路的要求較高，而震動可能使光路不穩定，使得探測器檢測不到。為此，一方面需要在防震方面想辦法，另一方面可以考慮使用接收面積大一點的探測器，只要在震動范圍內，探測器能接收到光信號，震動對檢測的影響就會小很多。

3.2.3 溫度變化大造成測量不穩定

溫度變化速度快、溫差大，容易使激光器的工作溫度不穩定，從而影響檢測結果，對于這個問題最好的解決辦法就是多級散熱，使激光器芯片上集成的TEC（半導體致冷器，thermoelectric cooler）壓力大幅減小，從而保障芯片運行溫度恒定。

4 TDLAS技術應用于凍干機的設計方案

在凍干過程中，水蒸氣從冷凍干燥室到冷凝器經過的管道是使得TDLAS技術與凍干機能夠成功結合的可行突破點。由于TDLAS技術是非接觸式測量，不會破壞凍干機的整體性，所以可將氣體檢測裝置環繞管道放置，激光器（發射端）和探測器（接收端）對立放置。中央處理器獨立于兩者之外，三者通過光纜相連接。其中，在激光器后和探測器前均可增加透鏡裝置以提高檢測結果的準確性。聚光科技生產的基于半導體激光吸收光譜（DLAS）技術的LGA-4100激光過程氣體分析系統如圖3所示。

圖3 LG A-4100激光過程氣體分析系統

鑒于在冷凍干燥過程中要對水蒸氣進行快速、準確和可靠的測量，LGA-4100激光過程氣體分析系統無需采樣預處理的原位（In-Situ）測量方式，該系統綜合利用了半導體吸收光譜、數字信號處理技術，系統緊湊，可靠性高，且適應性強。另外，可在安裝現場直接進行標定、參數設置等操作，用智能化的設計簡化實驗流程。該系統由發射單元、接收單元和測量氣室組成，發射單元發射探測激光并穿過測量氣室，由接收單元的光電傳感器接收，經光譜分析后傳輸到發射單元進行處理和顯示。在凍干機的冷凍干燥室和冷凝器單元之間的管道作為測量氣室，并與激光過程氣體分析系統連接，這樣水蒸氣經管道由凍干機進入測量機器的接收部位，繼而進入測量氣室，我們根據光譜圖及數字信號進行在線測量，得出實時水蒸氣升華速率。圖4為TDLAS控制器。

圖4 TD LA S控制器

5 結語

本文分析了冷凍干燥生產的基本過程及其工藝難點，提出了運用TDLAS技術在冷凍干燥生產過程中測量升華速率的研究思路，并對TDLAS技術的基本原理進行了闡述，探討了其優點與不足，選擇了較為合適的氣體檢測儀器組合，為下一步進行冷凍干燥機的研究以及生產工藝的改進提供了可能。

[1]孫靈芳，于洪.基于TDLAS技術的在線多組分氣體濃度檢測系統[J].儀表技術與傳感器，2017（3）：73-77.

[2]KORMANN R, FISCHER H, GURK C,et al.Application of a multi-laser tunable diode laser absorption spectrometer for atmospheric trace gas measurements at sub-ppbv levels.[J].SpectrochimicaActa Part A Molecular&Biomolecular Spectroscopy,2002,58（11）:2489-2498.

[3]LIU J T,JEFFRIES J B,HANSON R K.Largemodulation-depth 2f spectroscopy with diode lasers for rapidtem perature and species measurements in gases with blended and broadened spectra[J].Applied Optics,2004,43（35）:6500-6509.

[4]賈軍偉，張書鋒，金光遠，等.基于TDLAS技術的空間真空環境下溫度測量技術研究[J].真空科學與技術學報，2013，33（2）：153-158.

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[7]GIESELER H,KESSLER W J,FINSON M,et al.Evaluation of tunable diode laser absorption spectroscopy for in-process water vapor mass flux measurements during freeze drying[J].J Pharm Sci,2007,96（7）:1776-1793.

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[9]彭冬，金熠，翟超.基于TDLAS的二維溫度場重建算法[J].中國激光，2016（11）：243-251.