衰弱與糖尿病患者不良結局關系的系統評價

向玉萍 高靜 吳晨曦 柏丁兮 呂儉霞 趙霞 侯曉琳 劉潔

衰弱(frailty)是指老年人生理儲備下降致機體易損性增加及保持自體穩態降低而出現的一種老年綜合征[1]，介于健康和失能之間。Fried衰弱表型將老年人分為非衰弱、衰弱前期、衰弱3種狀態，且衰弱狀態是一個動態變化的過程。系統評價[2]顯示社區居民中衰弱患病率為10.7%，且衰弱可導致社區老年人失能、損傷、跌倒、骨折、入院、死亡等多種不良結局[3]，嚴重影響老年人的軀體功能和生活質量，對健康預期壽命構成重大威脅，是老年綜合征的核心。近年來，隨著老年醫學對衰弱研究的不斷深入，研究發現[4]衰弱評估對老年慢性病患者是否需要醫療幫助具有重要提示作用，因此，衰弱與慢性疾病不良結局的關系引起了廣泛關注。目前研究主要集中在衰弱與慢性心衰、慢性腎衰竭等疾病不良結局的關系，且相關研究[5-6]已證實衰弱可增加上述疾病不良結局。糖尿病作為全世界最主要的慢性多發疾病之一，是衰弱發生的重要危險因素[7]，且部分研究[8-9]指出衰弱可增加患者失能、入院、死亡等不良結局，但目前尚未達成一致結論。鑒于此，本研究收集國內外衰弱與糖尿病關系的隊列研究，旨在探討衰弱與糖尿病患者不良結局的關系，為今后在糖尿病防治中重視對衰弱的管理提供證據支持。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 納入衰弱與糖尿病關系的隊列研究，語種為中文或英文；明確診斷或自我報告有糖尿病史的糖尿病患者，年齡為中老年人群，性別不限；隨訪時間≥6個月；衰弱評估采用公認的衰弱評價工具，如衰弱指數(FI)、FRAIL量表、臨床衰弱量表(CFS)等；主要結局指標：失能、入院、死亡，次要結局指標：跌倒、損傷、糖尿病并發癥。

1.1.2 排除標準 同一研究隊列，重復發表的文獻；會議摘要文獻、綜述；未報告結局指標或報道信息少無法提取的文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、CINAHL、CENTRAL、WebofScience、Wiley、AMED、wanfang data、CBM、CNKI和VIP數據庫，檢索時限均從建庫至2017年1月。中文檢索詞包括衰弱/衰弱綜合征/老年衰弱/脆弱/虛弱/糖尿病/高血糖；英文檢索詞包括frail elderly/frail/frailty/frailty syndrome/frail elder/diabetes mellitus/diabetic/diabetes/glycuresis等，中英文檢索均采用主題詞與自由詞結合方式進行檢索。

1.3 文獻篩選、資料提取 由兩名研究者根據納入排除標準獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧，則通過討論或由第三名研究者仲裁解決。文獻篩選方法，在排除重復文獻后，首先閱讀文題及摘要，排除明顯不相關文獻后，進一步閱讀全文進行篩選，以確定最終納入研究。提取資料主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者姓名、發表時間。②研究隊列的基本信息，如研究地區、研究人群年齡特征、衰弱及糖尿病評估方法、隨訪時間等。③研究設計類型及質量評價的關鍵要素。④結局指標，衰弱與糖尿病患者失能、入院、死亡等的不良結局的OR、HR及95%CI。

1.4 文獻質量評價 由兩名研究者獨立采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Quality Scale，NOS)[10]對納入研究進行質量評價，NOS量表由3個維度8個條目組成，滿分為9分。評價內容包括研究人群選擇4個條目 (4分)、組間可比性1個條目(2分)、結果測量3個條目(3分)，0～4分為低質量研究，5～9分為高質量研究。

1.5 統計分析 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，統計結果采用比值比(OR)、風險比(HR)及95%可信區間(95%CI)表示。Meta分析采用倒方差法對OR進行合并。異質性檢驗采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α＝0.1)，并結合Ⅰ2評價異質性大小，若P＞0.10且Ⅰ2＜50%，則采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.10且Ⅰ2≥50%，表明研究間存在異質性，選用隨機效應模型進行Meta分析，并采用亞組分析和敏感性分析探討異質性來源及驗證結果的可靠性。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果 文獻檢索結果初檢出相關中英文文獻1 262篇，根據納入排除標準逐層篩選后，初步納入34篇全文，閱讀全文后排除27篇(無衰弱評估標準4篇、重復發表7篇、結局指標數據無法提取8篇、會議摘要8篇)，最終納入7個隊列研究，均為英文文獻。

2.2 文獻基本特征及方法學質量 共納入7個[8-9，11-15]隊列研究，均為英文文獻，共計2 631例糖尿病患者。其中5個研究[8-9，12，14-15]報道糖尿病患者中衰弱患病率為15.1%～73%，4個研究[8-9，11，13]報道了衰弱與糖尿病患者失能風險關系，2個研究[8-9]報道了衰弱與糖尿病患者入院風險關系，6個研究[8，11-15]報道了衰弱與糖尿病患者死亡風險關系。納入研究經NOS量表評價質量后，得分為7～9分，其中2項研究為滿分，提示納入研究均為高質量文獻(表1)。

表1 納入研究的基本特征

2.3 數據分析結果

2.3.1 Meta分析結果 衰弱與糖尿病患者不良結局關系：①衰弱與糖尿病患者失能風險關系，2個研究[8-9]報道了衰弱前期、衰弱與糖尿病患者失能的風險關系納入Meta分析。納入研究間具有同質性，故選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：衰弱可增加糖尿病患者失能風險[OR＝4.45，95%CI(1.95～10.17)，P＝0.000 4]，衰弱前期與糖尿病患者失能風險無統計學意義[OR＝1.91，95%CI(0.96～3.77)，P＝0.06](圖1)。②衰弱與糖尿病患者入院風險關系，2個研究報道了衰弱前期、衰弱與糖尿病患者入院風險關系。納入研究間具有同質性，故選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：衰弱前期、衰弱均可增加糖尿病患者入院風險 [OR＝2.39，95%CI(1.21～4.74)，P＝0.01]，[OR＝5.09，95%CI(2.19～11.87)，P＝0.000 2](圖2)。③衰弱與糖尿病患者死亡風險關系，3個研究[11，13，15]報道了衰弱與糖尿病患者死亡風險關系。各研究結果間有統計學異質性(P＝0.009，Ⅰ2＝74%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：衰弱較非衰弱糖尿病患者死亡風險增加65%[HR＝1.65，95%CI(1.36～2.01)，P＜0.000 01]。由于Cacciatore等[15]研究顯示女性死亡風險明顯低于男性，剔除該研究異質性降低，敏感性分析顯示衰弱仍與糖尿病患者死亡風險相關[HR＝1.79，95%CI(1.51～2.12)，P＜0.000 01](圖3)。

圖1 衰弱前期、衰弱與糖尿病患者失能風險關系的Meta分析

圖2 衰弱前期、衰弱與糖尿病患者入院風險關系的Meta分析

圖3 衰弱糖尿病患者較非衰弱者與死亡風險關系的Meta分析

2.3.2 描述性分析結果 衰弱與糖尿病患者不良結局關系：2個研究[11，13]報道了衰弱與糖尿病患者失能的風險關系，因與其余研究[8-9]報道方式不一致，進行描述性分析。Castro等[13]研究顯示衰弱指數(FI)每增加10分，糖尿病患者失能風險增加64%；Chode等[11]研究顯示衰弱可增加糖尿病患者失能風險(P＜0.05)，差異有統計學意義。3個研究[8，12，14]報道了衰弱與糖尿病患者的死亡風險關系，因無法提取HR及95%CI，故不納入Meta分析，進行描述性分析。Li等[8]研究表明衰弱較非衰弱糖尿病患者死亡率高 (22.7%VS 3.6%)，van Hateren等[12]研究表明在糖尿病患者中衰弱降低了高血壓患者的全因死亡率，Cacciatore等[15]研究表明老年衰弱糖尿病患者中位預期壽命為23個月。另有3個研究報道了衰弱與糖尿病患者其他不良結局的關系，Chode等[11]研究顯示衰弱可增加糖尿病患者跌倒風險[OR＝1.69，95%CI(1.31～2.18)]；Li等[8]研究顯示衰弱可增加糖尿病患者損傷及糖尿病神經病變風險，其結果分別為[OR＝4.46，95%CI(1.24～12.97)]，[OR＝22.15，95%CI(3.80～129.31)]；Hubbard等[14]研究表明衰弱較非衰弱糖尿病患者發生糖尿病并發癥風險增加2.62倍。

3 討論

3.1 關注衰弱與糖尿病不良結局關系的意義糖尿病作為老年最常見的慢性疾病之一，因其疾病負擔重，且嚴重影響患者生活質量和健康預期壽命[16]，已成為全球公共衛生領域關注的重點疾病。全球糖尿病數據顯示[17]，2010年全球20～79歲糖尿病患者數量為2.85億，預計至2030年將增至4.39億，可見其患病人數多，增長速度快。糖尿病患病人群中約有10%為60歲以上老年人[18]，因老年糖尿病起病隱匿、病程長、血糖控制差，且常合并如低血糖、心腦血管疾病及神經病變等多種急慢性并發癥，易導致衰弱的發生，衰弱作為一種隨著增齡常見的老年綜合征，可引起失能、跌倒、骨折、入院、死亡等不良結局。本研究關注衰弱與糖尿病患者不良結局的關系，加之衰弱是一個動態可逆的過程，因而早期識別糖尿病患者中衰弱高危人群，分析衰弱對患者失能、死亡等不良結局的影響，對不同衰弱程度老年人進一步評估，并采取有效防治措施，以改善其功能狀態并提高生活質量，實現健康老齡化。因此，積極關注衰弱與糖尿病關系具有重要現實意義。

3.2 衰弱與糖尿病患者不良結局的關系及啟示本研究結果表明衰弱可增加糖尿病患者失能、入院、死亡、跌倒、損傷風險。但其原因尚未十分清楚，國外學者研究[19]發現現有糖尿病風險模型能解釋一部分原因，如多病共存和糖尿病并發癥能部分解釋糖尿病患者失能，心腦血管疾病可解釋部分糖尿病死亡風險。但Castro等[13]將衰弱引入現有糖尿病風險模型發現衰弱可為糖尿病患者提供額外且有價值的結局判斷指標，因此應重視衰弱與糖尿病患者不良結局的關系。我國是全球糖尿病患者人數最多的國家，且我國糖尿病具有患病率高，知曉率、控制率低，并發癥多，死亡率高的特點，給我國醫療衛生事業帶來嚴峻挑戰[20]。鑒于此，關注衰弱與糖尿病患者不良結局關系具有重要現實意義。因衰弱是一個動態變化的過程，且對疾病轉歸有重要影響，早期識別和治療有助于預防衰弱、改善癥狀，因此建議臨床醫護人員應在糖尿病患者管理中開展常規衰弱評估并采取適宜干預措施。相關研究[8-9]顯示FRAIL量表耗時短易于評價，具有良好的信效度，可有效預測糖尿病患者的不良結局，因此建議在糖尿病患者中可采用FRAIL量表快速篩查衰弱狀況，并根據老年人衰弱不同程度進行風險分級。相關研究表明[21]抗阻力訓練能增加糖尿病患者肌肉力量和有效控制血糖，并降低衰弱發生；對于糖尿病患者血糖控制，《老年糖尿病管理全球指南》[22]建議合并衰弱的老年患者HbA1c可適當放寬至8.5%。以此為糖尿病合并衰弱患者提供更好的個體化治療及護理，維持老年患者的功能狀態，從而避免或延緩衰弱的進展，減少對不良結局的易感性，提高患者生活質量。

3.3 本研究的局限性及展望 局限性：①各結局指標中納入研究數量較少，樣本量有限，故結論的強度可能受到一定的影響。②隨訪時間從6個月至14年不等，結局指標觀測截止時點不一。③納入研究地區多為歐美國家，包括住院患者、門診患者和社區居民，可能存在選擇性偏倚。④納入研究均為英文文獻，可能存在語言偏倚。⑤由于衰弱評估工具不完全一致，可能會造成一定的偏倚。建議今后進一步開展大樣本、高質量的前瞻性隊列研究，選擇更具代表性的病例，控制研究過程中的混雜因素，增加隨訪時間，控制失訪等，并關注衰弱與糖尿病患者跌倒、損傷等不良結局的關系。

綜上所述，衰弱可增加糖尿病患者不良結局風險，建議今后在糖尿病管理中應重視衰弱評估，并根據患者衰弱不同狀態采取有效干預措施，降低衰弱患病率并提高對老年糖尿病患者的照護水平，維持其功能狀態并提高生活質量，從而促進健康老齡化。

[1]奚興，郭桂芳，孫靜.衰弱的內涵及其概念框架[J].實用老年醫學，2013，27(8)：687-690.

[2]Collard RM，Boter H，Schoevers RA，etal.Prevalence of frailty in community-dwelling older persons：a systematic review[J].J Am Geriatr Soc，2012，60(8)：1487-1492．

[3]王燕秋，韓斌如.衰弱表型定義對老年人不良結局預警的研究進展[J].護理學報，2015，22(14)：20-23.

[4]Halter JB，Outlander JG，Tinetti ME.哈茲德老年醫學[M].李小鷹，王建業，譯.北京：人民軍醫出版社，2014.

[5]黃蔚，孫穎，沈潞華.老年綜合征與心力衰竭預后的研究進展[J].中華老年多器官疾病雜志，2014，13(9)：652-655.

[6]Chowdhury R，Peel NM，Krosch M，et al.Frailty and chronic kidney disease：A systematic review[J].Archives of Gerontology and Geriatrics，2016(68)：135-142．

[7]賈文文，戴付敏，Elliot Julie，等.老年糖尿病患者合并衰弱的相關研究進展[J].中華護理雜志，2017，52(6)：697-701.

[8]Li Y，Zou Y，Wang S，et al.A pilot study of the FRAIL scale on predicting outcomes in Chinese elderly people with type 2 diabetes[J].Journal of the American Medical Directors Association，2015，16(8)：714.

[9]Liccini A，Malmstrom TK.Frailty and sarcopenia as predictors of adverse health outcomes in persons with diabetes mellitus[J].Journal of the American Medical Directors Association，2016，17(9)：846-851.

[10]吳泰相，劉關鍵，趙娜，等.觀察性研究系統評價/Meta-分析的方法[J].中國循證醫學雜志，2004，4(5)：337-341.

[11]Chode S，Malmstrom TK，Miller DK，et al.Frailty，diabetes，and mortality in middle-aged African Americans[J].Journal of Nutrition Health Aging，2016，20(8)：854-859.

[12]van Hateren KJ，HendriksSH，GroenierKH，etal.Frailty and the relationship between blood pressure and mortality in elderly patients with type 2 diabetes(ZODIAC-34)[J].Journal of Hypertension，2015，33(6)：1162-1166.

[13]Castro-Rodríguez M，Carnicero JA，Garcia-Garcia FJ，et al.Frailty as a major factor in the increased risk of death and disability in older people with diabetes[J].Journal of the American Medical Directors Association，2016，17(10)：949-955.

[14]HubbardRE，Andrew MK，FallahN，etal.Comparisonof the prognostic importance of diagnosed diabetes，co-morbidity and frailty in older people[J].Diabetic Medicine，2010，27(5)：603-606.

[15]Cacciatore F，Testa G，Galizia G，et al.Clinical frailty and long-term mortality in elderly subjects with diabetes[J].Acta Diabetologica，2013，50(2)：251-260.

[16]侯清濤，李蕓，李舍予，等.全球糖尿病疾病負擔現狀[J].中國糖尿病雜志，2016，24(1)：92-96.

[17]Shaw JE，SicreeRA，ZimmetPZ.Globalestimatesofthe prevalence of diabetes for 2010 and 2030[J].Diabetes Research and Clinical Practice，2010，87(1)：4-14.

[18]廖涌.中國糖尿病的流行病學現狀及展望[J].重慶醫科大學學報，2015，40(7)：1042-1044.

[19]MaggiS，NoaleM，GallinaP，etal.Physicaldisability among older Italians with diabetes.The ILSA Study[J].Diabetologia，2004，47(11)：1957-1962.

[20]康繼宏，Guan Tiao，寧光，等.中國糖尿病防治研究的現狀和挑戰[J].轉化醫學研究：電子版，2012，2(3)：1-24.

[21]Pariser G，Hager K，Gillette P，et al.Active steps for diabetes：a community-campus partnership addressing frailty and diabetes[J].Diabetes Educator，2014，40(1)：60-67.

[22]Dunning T，Sinclair A，Colagiuri S.New IDF guideline for managing type 2 diabetes in older people[J].Diabetes Res Clin Pract，2014，103(3)：538-540.