慢性活動性EB病毒感染的研究進展

田樹鳳　申昆玲　鄧繼巋

518038 深圳市兒童醫院感染科(田樹鳳、鄧繼巋)；100045 北京，首都醫科大學附屬北京兒童醫院呼吸科 國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心(申昆玲)

EB病毒(Epstein-Barr Virus，EBV)是因Epstein和Barr兩位科學家首次發現存在于Burkitt非洲兒童淋巴瘤細胞中而命名。在成人中感染率超過90%，大部分小年齡兒童原發EBV感染是隱匿而又缺乏典型癥狀并可持續終身的，部分原發感染可導致兒童及青少年IM，是一種良性自限性疾病，主要表現為發熱、咽峽炎和頸淋巴結腫大，可合并肝脾腫大，外周血異型淋巴細胞增高。CAEBV起初定義為慢性或復發性IM，目前被定義為病程大于3個月的EBV感染相關疾病，是EBV感染T淋巴細胞、NK細胞或B淋巴細胞所致的一種淋巴組織增值性疾病，在亞洲人群中常見。本文通過綜述CAEBV的臨床表現、發病機制、診斷及治療進展，以提高對該病的認識。

1　CAEBV的概念及流行病學

原發性EBV感染后病毒進入潛伏感染狀態，機體保持健康或亞臨床狀態。在少數無明顯免疫缺陷的個體，EBV感染的T細胞、NK細胞或B細胞克隆性增生伴EBV持續感染[1-3]。

反復出現的類似IM的表現為CAEBV的主要臨床特點：發熱、淋巴組織疾病、肝脾腫大、肝功能損害、外周血EBV載量異常升高。其他臨床表現包括血小板減少癥、貧血、全血減少、腹瀉、視網膜炎等。CAEBV可伴有皮膚損害的并發癥，包括蚊蟲叮咬后嚴重的變態反應，牛痘樣水皰病。雖然CAEBV是一種慢性的過程，但疾病常進展為惡性疾病，包括EBV相關的噬血細胞綜合征(EBV-HLH)，多器官衰竭，DIC，惡性腫瘤，消化道潰瘍、穿孔、冠狀動脈病變等[4]。

CAEBV在東亞地區發病率顯著高于歐美發達國家，故目前研究且公開發表的數據以日本居多。日本科學家Kimura等[1]在2012年報道了一個大樣本的臨床回顧性分析病例資料，對共108例EBV感染的T或NK細胞淋巴組織增生性疾病進行分析，其中80例慢性活動性EBV感染、15例為EBV相關噬血細胞綜合征、9例蚊蟲叮咬過敏性疾病、4例牛痘樣水皰病。這些臨床類型與EBV感染細胞免疫表型有密切關聯，超過53%的EBV相關的噬血細胞綜合征檢測到EBV入侵了CD8+T細胞亞群，而其他類型的T/NK細胞淋巴組織增生性疾病侵犯CD8+T細胞亞群的發生率非常低。大部分(89%)蚊蟲叮咬過敏癥的患者EBV侵犯的是NK細胞，而大部分牛痘樣水皰病(75%)感染的是γδT細胞。在中位數46個月的隨訪中，47個(44%)患者死于嚴重的器官并發癥，13個人進展為淋巴瘤或白血病。年齡大于8歲或肝功能損害是死亡的高危因素，移植患者的預后相對較好。CD4+T細胞感染的生存率較感染NK細胞的生存率低。

CAEBV一般多發生在兒童或青少年，平均發病年齡為11.3歲[5]，但是近期臨床報道越來越多的成年人，符合CAEBV的診斷標準，2011年Arai[6]報道了23例成年人CAEBV病例，其中87%為T細胞感染，雖然成人CAEBV病例報道數據非常有限，但也被證實成人CAEBV更容易被誤診且進展速度更快、預后更差[6-8]。還需要更多的數據研究闡述成人CAEBV的特點以及與兒童的區別。

2　CAEBV的發病機制研究進展

IM是EBV侵犯B細胞增殖并伴有針對EBV的細胞毒性T細胞的過度反應，EBV侵犯的靶細胞主要為B細胞和上皮細胞，還能轉變B細胞的獨特生物活性并建立永存的淋巴母細胞系。EBV轉化的細胞至少表達9種病毒蛋白，包括高免疫原性的EBV核酸抗原3(EBNA3)、核酸抗原2(EBNA2)，在宿主免疫功能正常的情況下，它們可以輕易地被細胞毒性T細胞清除，而不會導致淋巴組織增生性疾病[9]。在免疫功能受損的宿主，如艾滋病或移植后患者，EBV侵犯的細胞不能被完全清除，從而可能導致EBV相關的B細胞淋巴組織增生性疾病。

據報道，CAEBV患者血清中檢測到顯著高水平表達的IL-10、IFNγ，其他如Th1細胞分泌細胞因子IL-2、IL-12、IL-18，炎癥因子TNFa、IL-1β、IL-6，免疫抑制因子TGFβ1等均有升高[10-11]，細胞因子升高可能是由激活的EBV感染T/NK細胞表達，也可能由參與免疫響應的炎性細胞表達，均反映了EBV對免疫系統的調節。然而EBV如何感染T/NK細胞并導致其增值的機制尚不明確。大部分T和NK細胞不表達EBV受體CD21，CD21受體通過免疫突觸從B細胞向NK細胞的轉移可能導致NK細胞受到感染[12]。也可能EBV誘導CD40表達及T細胞CD40配體的結合，導致CAEBV的T/NK細胞的感染[13]。盡管EBV陽性的T/NK細胞在IM的患者外周血或扁桃體上可間或被找到，但在異常表達在T/NK細胞上的EBV并非導致CAEBV的必然條件。對于CAEBV患者EBV感染的T細胞和NK細胞及細胞株不表達最具免疫原性的EBNA3和EBNA2，但它們表達EBNA1，潛伏膜蛋白1(LMP1)和潛伏膜蛋白2(LMP2)，后者能被免疫功能正常的宿主EB病毒特異性細胞毒性T細胞識別并清除[14]。故推測CAEBV在免疫功能上還是存在某種缺陷，從而導致無法識別并清除EBV潛伏感染細胞。

一些研究發現CAEBV患兒中可檢測到一些影響細胞毒性T淋巴細胞和NK細胞功能的基因突變，但大多數CAEBV感染患者并沒有明確的基因缺陷或突變。PRF1、Uncl3D、STXBP2這3個FHL靶基因在CAEBV患兒中可檢測到突變[15-16]。日本學者報道，有一例臨床確診CAEBV患者的B細胞中可以找到EBV，且存在基因編碼穿孔素蛋白的變異，這在殺死靶細胞的調控中有決定性作用[17]。另有最新病例報道一例成人CAEBV有STXBP2 (MUNC18-2)及穿孔素蛋白的復合雜合基因突變[15]。

EBV在CAEBV患者的T細胞及NK細胞克隆增殖，提示該疾病有惡性的本質，預后不佳。但CAEBV是一個慢性疾病，在沒有治療的情況下可以保持相對較長時間的一個穩定狀態[5]，對CAEBV而言，EBV感染后的細胞克隆也許并不都能誘導惡性表型，細胞克隆只是免疫逃逸的結果，故導致CAEBV最終進展為惡性腫瘤的機制尚需進一步探索。

Imadome等[18]將CAEBV患者的外周血單核細胞移植到免疫缺陷的小鼠上，成功建立CAEBV動物模型，揭示CD4+T細胞在移植中的重要性，提出可探索針對CD4+T細胞的治療CAEBV的方法。2013年日本學者再次建立動物模型，證明CD4+T細胞在CAEBV疾病發生發展中有重要作用，并提出CAEBV不一定是腫瘤性質的，而是依賴于CD4+T細胞的體內增殖[19]。有學者將體外大量特異性擴增并激活的Vγ9 Vδ2-T細胞注入人源化小鼠身上，有效控制淋巴組織增生性疾病在體內的發展及惡化[20]，此研究為免疫治療EBV相關淋巴組織性疾病提供了新的思路與途徑[21]。

3　CAEBV的診治進展

3.1CAEBV的診斷及監測Straus于1988年首次提出嚴重CAEBV感染的診斷標準，主要包括以下3點:(1)EBV感染開始癥狀一直持續6個月以上，EBV抗體滴度異常(包括抗體VCA-IgG≥1∶1520，抗EA抗體≥1∶640或EBNA抗體<1∶2；(2)主要臟器受累的組織學標志，包括間質性肺炎、骨髓某成分的增生不良、視網膜炎、淋巴結炎、遷延性肝炎、脾腫大；(3)證實受損組織中EBV載量增加。2005年日本學者Okano M等發表CAEBV診斷建議指南：反復出現或病程長(>3個月)的類似IM的癥狀是診斷CAEBV的重要線索；外周血中EBV DNA載量增高是最重要的一項指標(>102.5拷貝數/μg DNA)；無法用其他疾病解釋的慢性疾病；不再強調病程大于6個月[22]。另外多數CAEBV患者VCA-IgG和EA-IgG抗體滴度會升高，但僅有少部分病例可以達到抗體滴度異常升高的水平(VCA-IgG≥1∶1520，抗EA抗體≥1∶640),即較低的抗體滴度并不能除外CAEBV的診斷[23]。日本學者報道CAEBV外周血單核細胞(PBMC)中EBV DNA載量較IM及正常對照組顯著升高，且86個CAEBV患者PBMC的EB病毒DNA陽性者卻有13例在血漿中未能測到，故提出PBMC中DNA檢測可作為CAEBV的鑒別診斷方法之一[24]。

盡管CAEBV是個慢性疾病，但其具有進展為惡性腫瘤的潛能，國際上推薦在較好的臨床狀態下盡早行骨髓移植[4]，且有病例報道兒童期感染EBV到成人發展為CAEBV且病情急劇惡化而死亡[7]，故CAEBV精確監測非常重要。目前推薦的監測方法有免疫熒光原位雜交(FISH)及MicroRNA探針檢測。CAEBV的診斷需要準確定位EBV感染的細胞類型(T/NK細胞)，Kimura等[25-26]人建立了用FISH的方法檢測EBV感染的細胞亞型。他們以EBER(EBV-encoded small RNA, EBV編碼的小RNA)的熒光核酸肽探針應用流式細胞術成功檢測到EBER。如此應用FISH可以直接檢測到EBV感染的細胞表型，比現有的實驗室檢測方法更為省時省力。EBV可以編碼SiRNAs 57,已經被識別的EBV編碼miRNA有兩簇：miR-BHRF1和miR-BART[27]。Kawano等[28]報道CAEBV患者血漿中miR-BART1-5p、2-5p、5和22含量是顯著高于IM及正常對照組的，而CAEBV活動期miR-BART 2-5p、4、7、13、15和22的含量是顯著高于非活動期的。血漿miR-BART13的水平檢測可以明確CAEBV是否處于活動期，而miR-BART 2-5p和15水平檢測可以鑒別出CAEBV是否完全緩解。重要的是，血漿EBV DNA水平并未顯示與這些指標任何顯著的關系。這些結果提示EBV編碼的血漿中miRNA也許是診斷和監測CAEBV的有用的生物標記。

3.2CAEBV的治療進展在日本及其他亞洲國家，CAEBV因多侵犯T細胞及NK細胞而預后較差，但在西方國家，因主要侵犯B細胞而有相對較低的死亡率及致殘率[29]。臨床上嘗試治療CAEBV的方案尚未統一，包括傳統抗病毒、抗腫瘤化療、免疫治療等，但應用以上方法治療效果欠佳，多為暫時緩解，很少有徹底根治的病例。

目前認為造血干細胞移植是唯一有效的治療手段[14]。2008年日本學者統計EBV感染相關淋巴組織增生性疾病患者骨髓移植后無病生存率約為56.1%[30]。 2011年Kawa等[31]報道接受降低強度異基因骨髓造血干細胞移植(RIST)治療的18個CAEBV兒童，3年無病生存率為85.0%,3年總的生存率為95.0%，證實RIST獲得良好的治療結果。2012年Kimura等[1]人揭示接受骨髓造血干細胞移植后EBV感染相關淋巴組織增生性疾病患者15年的生存率大約60.6%，與沒有移植治療的患者相比，造血干細胞移植顯著增加了CAEBV的生存率，患病時間越短及非活躍期的CEABV患者移植后的幸存率及無病生存率越高，所以推薦CAEBV患者在良好狀態下盡早移植治療[4,32]，日本最新文獻報道移植前化療可以減少移植后復發，并且總結制定“三步法”治療方案[32]。由于尋找異基因骨髓移植配型存在一定的困難，臍帶造血干細胞移植可作為一種替代手段，相繼有報道臍帶造血干細胞移植治療CAEBV成功病例[33-35]，但其成功率較異基因骨髓移植較差[36]。

雖然造血干細胞移植是目前治療CAEBV的優先選擇，但移植風險高且移植后可能并發嚴重并發癥[5]，如肺動脈高壓[37]、嚴重感染[38]、移植物抗宿主病[39]、移植后復發[40-41]等。需要探索新的治療手段，尋找減少并發癥的方法。目前有兩個臨床前研究藥物：硼替佐米和丙戊酸鈉，在治療CAEBV上給予了一定的希望[4]。另外，Wang等[39]將高劑量HLA半相合母系淋巴細胞注入5名EBV陽性T細胞淋巴組織增生紊亂患者體內，均得到一定程度緩解，同時避免了移植物抗宿主病的發生。

4　小結及展望

CAEBV的臨床表現多種多樣，其特征是IM樣癥狀持續存在或退而復現，病程中可出現嚴重的合并癥。近年來CAEBV的研究，特別是在移植治療方面，取得很大進展。但在發病機制、免疫治療等方面尚缺乏足夠的認識。由于CAEBV發病隱匿且并不常見，有時數年才能確診，亦有兒童期感染EBV直到成年才確診CAEBV的報道[7]。所以需要探索更精準的診斷方法。目前關于造血干細胞移植可以有效治療CAEBV基本達成共識[4,32]，但決定最佳移植時機是非常困難的，特別是患者一般情況尚可的情況下，是否移植目前沒有定論。迫切需要建立臨床診治指南指引快速確診并給予積極正確的干預治療。

利益沖突無

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