1例化療致發熱性中性粒細胞減少癥兒童患者的藥學監護

劉 旭，閆賦琴，薛 婧，劉 洋，呂娟麗，王 楠（武警總醫院藥劑科，北京 100039）

中性粒細胞缺乏是指外周血中性粒細胞絕對計數（ANC）＜ 0.5×109·L-1，或中性粒細胞預計48 h后 ＜ 0.5×109·L-1，嚴重中性粒細胞缺乏指ANC ＜0.1×109·L-1，約80% ANC缺乏患者會出現發熱。發熱性中性粒細胞減少癥（febrile neutropenia，FN）是癌癥化療患者常見且嚴重的并發癥，據報道FN具有4% ～ 21%的死亡率[1]。這不僅可引起嚴重的感染，增加醫療費用，而且常導致此后的化療間隔延長，降低治療有效率，影響遠期效果。2002年美國感染病學會（Infectious Disease Society of America，IDSA）再次發表了發熱伴粒細胞缺乏患者治療指南[2]，2012年中華醫學會血液學分會發表了中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南[3]。本文參照上述指南，對1例腫瘤化療致發熱性粒細胞減少癥兒童患者進行了藥學監護，探討臨床藥師在兒童腫瘤患者化療中的作用，并展開分析討論。

1 病例概況

患兒，男性，1歲，體質量9.5 kg。主因“發現腹部包塊3個月余，確診神經母細胞瘤3周，擬行化療”于2014年6月30日入院。患兒以發現腹部包塊為首發癥狀，于2014年6月1日在當地醫院行右側腹腔腫物切除術，術后病理示：（右腹腔）神經母細胞瘤（neuroblastoma，NB）。6月19日腹部B超示：右上腹膜后、肝右后葉可見瘤體。考慮患兒已經出現轉移，入院盡快化療。查體：T 36.7 ℃，P 120次·min-1，R 28次·min-1。神志清楚，無發熱、咳嗽，全身淺表淋巴結未觸及腫大，右腹可見約10.5 cm橫行手術疤痕。入院初步診斷：神經母細胞瘤（Ⅲ期）。

治療經過：7月1日，肝功能、凝血常規、尿便常規未見明顯異常。7月2日進行中心靜脈港植入。7月4日行第1輪化療：長春新堿、環磷酰胺、表阿霉素。具體方案為：第1、8天，長春新堿0.6 mg靜推；第1、2、8天，環磷酰胺0.15 g靜滴；第1、2天，表阿霉素10 mg靜滴。化療同時水化、堿化、止吐、保心、保肝對癥治療。7月10日，復查血象白細胞3.17×109·L-1，中性粒細胞1.39×109·L-1，密切觀察患兒病情，按計劃完成化療。7月16日患兒精神欠佳，發熱38.2 ℃，血常規示：白細胞1.14×109·L-1，中性粒細胞0.15×109·L-1，血紅蛋白85 g·L-1，血小板46×109·L-1，淋巴細胞率78.9%。給予頭孢曲松鈉800 mg，ivgtt，qd，利巴韋林0.05 g，ivgtt，bid，重組人粒細胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）注射液50 μg，ih，qd。7月18日，患兒體溫38 ℃，白細胞1.92×109·L-1，中性粒細胞0.25×109·L-1，血小板25×109·L-1，患兒仍處于化療后骨髓抑制期，藥師建議繼續使用rhG-CSF，輸入一個治療量血小板，并給予重組人白介素-11（rhIL-11），500 μg，ih，qd，藥師建議停用利巴韋林注射液及頭孢曲松鈉，更換為美羅培南0.2 g，ivgtt，q 8 h。7月20日，患兒體溫波動于38 ℃ ～ 39 ℃之間，血常規示：白細胞2.86×109·L-1，血小板45×109·L-1，繼續使用美羅培南抗感染治療并行升白細胞及升血小板治療，血培養結果為陰性。7月22日，患兒體溫37 ℃，白細胞7.11×109·L-1，中性粒細胞2.56×109·L-1，中性粒細胞率50%，血小板124×109·L-1，醫生允許停藥。7月24日，患者無發熱，一般情況可，血象正常，予以出院。

2 藥物治療分析及藥學監護

2.1 化療藥物治療分析

NB愈后差異大，80%低年齡（＜ 1歲）與早期患者在合理治療下可獲得長期無病生存。對于局限性腫瘤一般建議先手術切除，再化療。對NB敏感的藥物有環磷酰胺、長春新堿、依托泊苷（VP-16）、卡鉑、順鉑、抗腫瘤抗生素等。根據2015年兒童NB診療專家共識[2]，該患兒的化療藥物選擇為長春新堿、環磷酰胺、表阿霉素。具體方案為：第1、8天，長春新堿0.6 mg靜推；第1、2、8天，環磷酰胺0.15 g靜滴；第1、2天，表阿霉素10 mg靜滴。聯合化療藥物的選擇符合配伍原則，給藥方案合理。

2.2 抗菌藥物的治療分析及藥學監護

2.2.1 初始治療前風險評估在抗菌藥物治療前，需對患兒進行初始評估，主要內容包括詢問病史，體格檢查，血、尿、便常規及肝腎功能篩查。還應做血細菌、真菌培養，并至少行兩套血培養檢查。評估目的如下：1）幫助醫生確定患者的治療方式和方法；2）預測患者的病情轉歸、并發癥的發生率、風險。并在初始治療之前對患者進行危險分層，簡單、快速判斷粒細胞缺乏患者感染發生的風險，對藥物的正確選擇有很大的幫助。2000年針對癌癥患者制定了多國協作組織評分標準（MASCC-危險評分系統），該系統應用于預測粒細胞缺乏患者并發感染的低危風險。2012年中國相關指南提出，感染低危患者是指粒細胞缺乏預計在7 d內消失，無活動性合并癥，同時肝腎功能正常或損害較輕并且穩定的患者。不符合低危標準的患者在臨床上均按照高危患者指南標準進行治療。

該例患兒于7月16日精神欠佳，發熱，體溫38.2 ℃，血常規示：白細胞1.14×109·L-1，中性粒細胞0.15×109·L-1，血小板46×109·L-1。7月18日，患兒經口腔科會診確診為口腔黏膜炎。根據MASCC量表的8個條目，計算患者的分值，MASCC-危險評分小于21分，患兒屬于高危患者；根據2012年中國指南此患兒同樣符合高危患者診斷標準，說明發生感染并發癥的風險高。

2.2.2 抗菌藥品選擇目前我國通過對FN患者的病原學研究，認為初始感染的病原體主要常見的細菌有革蘭陽性菌：凝固酶陰性的葡萄球菌、草綠色鏈球菌、腸球菌、金黃色葡萄球菌；革蘭陰性菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌。我國耐藥性革蘭陽性菌和陰性菌在FN患者中引起的感染數量呈上升趨勢，包括ESBL陽性大腸埃希菌和克雷伯菌，陽性率均達到50%左右，而革蘭陰性菌由于其引起的高病死率成為了防治重點[3]。

絕大多數FN患者感染部位不明顯或難以發現，通常也無病原學陽性的培養結果。盡管如此，專家還是推薦FN患者應盡早應用抗菌藥物治療。由于此例患兒為高危患者，必須通過靜脈輸注藥物治療，有以下幾種選擇：1）單藥治療：碳青霉烯類或廣譜抗假單孢類頭孢菌素。2）雙藥治療：①氨基糖苷類+抗假單孢菌青霉素；②氨基糖苷類+抗假單孢菌頭孢菌素類；③環丙沙星+抗假單孢菌青霉素；④兩種β-內酰胺類抗生素。3）單藥/雙藥聯合萬古霉素。研究[4]發現，在FN患者中，單一藥物治療和多藥聯合方案無顯著性差異，第三或第四代頭孢菌素或碳青霉烯類（亞胺培南或美羅培南）均可成功作為單藥應用[5]，因此在確保療效的同時，應盡量減少聯合用藥的品種和數量，降低聯合用藥導致的不良反應發生率。氨基糖苷類及喹諾酮類由于具有腎毒性、耳毒性及影響骨發育，應避免應用于18歲以下兒童。

該患兒診斷為化療術后FN便使用第三代頭孢菌素頭孢曲松鈉與利巴韋林進行抗菌、抗病毒治療。7月18日，患兒仍然持續發熱，臨床藥師認為，一方面有可能與部分革蘭陰性菌對頭孢曲松鈉出現耐藥，另一方面與頭孢曲松鈉的抗菌譜不能覆蓋導致發熱性中性粒細胞減少時的常見致病菌—銅綠假單胞菌有關。并且IDSA 2002的用藥指南推薦，對于重癥感染和高危患者，應首選高效的廣譜抗生素，碳青霉烯類的美羅培南是其建議的幾個首選的經驗性治療藥物之一。蔡正菊等[6]通過對醫院80例患有腫瘤疾病的患兒合并中重度感染時應用美羅培南的數據分析，結果顯示美羅培南治療的有效率達78.8%。因此，臨床藥師建議應及時更換為能夠覆蓋耐藥性革蘭陰性菌和革蘭陽性菌以及厭氧菌和真菌的碳青霉烯類藥物美羅培南。感染初始階段，臨床醫師根據患兒的淋巴細胞率78.9%，懷疑病毒感染，給于利巴韋林抗病毒治療，但是治療后患兒體溫沒有降低趨勢，并且沒有明確病毒感染證據，還應考慮細菌感染，因此臨床藥師建議暫停抗病毒治療，避免聯合用藥導致的不良反應發生。臨床醫師采納建議，停止抗病毒治療。

2.2.3 美羅培南治療后的再評估和停藥時機使用抗菌藥物后，需根據患者感染部位、病原菌、患者對初始治療的反應性及粒細胞回升時間進行評估，然后根據再評估結果確定后續治療方案及治療時間。對于病原學不明確的患者，仍建議按原方案繼續治療，直至無發熱至少24 h，中性粒細胞至少一次≥0.5×109·L-1，并呈現上升趨勢。對于體溫正常但中性粒細胞仍繼續減少（＜ 0.5×109·L-1）的患者應接受更長時間的抗菌藥物治療，直到中性粒細胞恢復。

7月19日使用美羅培南進行抗感染治療，對于年齡在3個月～12歲的兒童，根據嚴重程度、致病菌敏感性和病人具體情況，每8小時按劑量10 ～ 20 mg·kg-1給藥，體質量超過50 kg的兒童，按成人劑量給藥。本例患兒體質量9.5 kg，因此應該給予200 mg，ivgtt，q 8 h。7月21日，患兒體溫由38℃ ～ 39℃之間降至37 ℃左右，說明更換藥物有效。7月22日，體溫為37 ℃，患兒病情穩定，白細胞7.11×109·L-1，中性粒細胞2.56×109·L-1，中性粒細胞率50%，符合停藥指征，于7月23日停用美羅培南，停藥時機合理。

2.3 重組人粒細胞集落刺激因子的用法用量及藥學監護

據IDSA指南，在第一個化療周期時使用rhGCSF，可降低發熱和中性粒細胞較少的發生率，對于合并有發熱和中性粒細胞減少史者尤其需要使用rhG-CSF，并且當FN與化療藥物有關時，使用rhGCSF的累積臨床獲益≥20%。臨床上推薦化療結束后24 ～ 120 h后開始使用rhG-CSF，每日劑量5 μg·kg-1，直至中性粒細胞數值達到2×109·L-1以上。給藥方式推薦皮下注射rhG-CSF，因為rhG-CSF發揮作用需要一定時間，皮下或肌肉注射更合適，另一方面是由于有的患者對rhG-CSF過敏，靜脈注射有時會引起嚴重的過敏反應。

該患兒于化療完成后6 d開始出現發熱，白細胞1.14×109·L-1，中性粒細胞0.15×109·L-1，血小板46×109·L-1，因此具有使用rhG-CSF指征，按照每日使用劑量5 μg·kg-1，患兒體質量9.5 kg，給予rhG-CSF 50 μg，ih，qd，用藥合理。7月22日，患兒體溫37 ℃，白細胞7.11×109·L-1，中性粒細胞2.56×109·L-1，中性粒細胞率50%，7月23日停止使用重組人粒細胞刺激因子。

2.4 重組人白介素-11的治療及監護

血小板減少是常見的化療藥物劑量限制性毒性反應。當化療引起嚴重血小板減少癥時，以往用的治療方法是輸注血小板，其引起的輸血相關性病毒或細菌感染，以及反復多次輸注血小板產生抗體導致的異體免疫等問題日益突出。近年的研究表明，使用rhIL-11可降低這些風險并縮短血小板減少癥的病程[7]。我國專家參考2010年美國國家癌癥網（NCCN）腫瘤臨床實踐指南達成共識：對于成人白血病和多數實體瘤患者，當血小板≤10×109·L-1時，需預防輸注血小板。對于不符合血小板輸注指征的血小板減少患者，實體瘤患者應在血小板介于（20 ～ 75）×109·L-1、白血病化療患者應在血小板介于（10 ～ 50）×109·L-1時應用rhIL-11。推薦劑量為25 ～ 50 μg·kg-1，皮下注射，qd，至少連用7 ～ 10 d，至化療抑制作用消失并血小板≥100×109·L-1或至血小板較用藥前升高50×109·L-1以上時停藥，在下一周期化療開始前2 d及化療中不得用藥。7月18日，患兒體溫38 ℃，白細胞1.92×109·L-1，中性粒細胞0.25×109·L-1，血小板25×109·L-1，給予一個治療量血小板，給予rhIL-11，500 μg，ih，qd，連用5 d。7月22日，血小板升高至124×109·L-1，因此于7月23日停用rhIL-11，方案基本合理。

3 討論

兒童血液腫瘤本身就可導致中性粒細胞的減少和免疫力低下，并且隨著化療方法的改進和骨髓移植的普及，血液系統疾病和惡性腫瘤的治療效果顯著提高，但是化療強度的增加導致骨髓抑制加重也引起了感染的發病率增加。未經治療的粒細胞缺乏患者出現感染等嚴重并發癥，死亡率可高達50%，即使采取積極的抗生素治療，死亡率仍可達到14%。因此需要關注當地細菌的耐藥情況，患者過去抗生素的使用情況，對于嚴重感染患者，要早期、迅速、正確地使用抗生素，首選抗菌譜更廣的抗生素。這就要求臨床醫師與臨床藥師共同規范臨床合理使用抗菌藥物，降低粒細胞缺乏患者的病死率、減少細菌耐藥、增強抗菌療效、減少不良反應的發生[8]。

化療除了對腫瘤細胞有很強的殺傷力，也會導致不同程度的骨髓抑制，最先表現出來的就是白細胞及中性粒細胞的降低。因此，應用造血生長因子促使中性粒細胞數目恢復也是非常重要的治療環節。李波等[9]通過收集醫院73例發生粒細胞缺乏的惡性血液病患者的資料，得出結論：rhG-CSF可有效緩解患者化療后粒細胞缺乏，使白細胞和中性粒細胞數目明顯升高，縮短粒細胞缺乏恢復時間，減少FN事件的發生率，幫助患者度過感染高危期，而且安全性好，有效率高。但是，目前我國rhG-CSF在臨床應用中仍存在一些問題，如：rhG-CSF的使用不重視初級預防，許多患者沒有在化療后的正確時間內給予rhG-CSF初級預防，而是在粒細胞缺乏被診斷后才使用（作為治療目的）；另一方面，rhG-CSF的作用被夸大，也有濫用的趨勢，低危患者的使用率超過了60%[10]。因此，建議只有患者為高風險患者時才考慮給予rhGCSF，避免不規范使用rh-CSF[11]。

臨床藥師在工作中，應注重日常對患者的觀察及輔助檢查結果，在臨床中發現問題后及時與醫師溝通，在觀察中發現問題并分析各種可能原因，為患者制定個性化的藥學服務，對患者藥學監護的展開能夠起到積極的作用。

[1] Paul M, Yahav D, Fraser A,et al. Empirical antibiotic monotherapy for febrile neutropenia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. J Antimicrob Chemother, 2006, 57(2): 176-189.

[2] 中國抗癌協會小兒腫瘤專業委員會，中華醫學會小兒外科學分會腫瘤外科學組.兒童神經母細胞瘤診療專家共識[J].中華小兒外科雜志，2015，36（1）：3-7.

[3] 邱衛黎，王逸如，黃華蘭，等.腫瘤患者醫院感染相關因素的調查[J].中華醫院感染學雜志，2006，16（4）：391-393.

[4] 阮燕萍，夏慶民.癌癥化療致發熱性中性粒細胞減少的研究進展[J].實用腫瘤雜志，2007，22（3）：278-281.

[5] Chuang YY, HungI J, Yang CP,et al. Cefepime versus ceftazidime as empiric monotherapy for fever and neutropenia in children with cancer[J]. Pediatr Infect Dis J, 2002, 21(3): 203-209.

[6] 蔡正菊，唐鎖勤.美羅培南在兒童腫瘤疾病合并感染中的應用[J].中國藥物應用與監測，2006，3（3）：46-48.

[7] Sehiffer CA, Bohlke K, Delaney M,et al. Platelet transfusion for patients with cancer: American society of clinical oncology clinical practice guideline update[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(3):283-299.

[8] 左金曼，夏瑞祥．重組人粒細胞集落刺激因子聯合抗生素治療急性白血病化療后中性粒細胞缺乏合并感染患者的療效[J]．中國老年學雜志，2016，10（36）：5064-5066.

[9] 李波，曹原，司繼剛.重組人粒細胞集落刺激因子對化療后中性粒細胞缺乏的有效性和安全性研究[J]．藥學與臨床研究，2014，22（6）：545-547.

[10] 賀俊彥，賀秋冬.預防中性粒細胞缺乏患者感染的治療進展[J]．中南醫學科學雜志，2015，43（2）：222-225.

[11] 陶娌娜，曲曉宇，張四喜，等.甲硫咪唑致重度粒細胞缺乏1

例[J]．中國藥物應用與監測，2016，13（4）：258-260.