腎去交感神經術研究進展

高 桐 ，楊 鵬 ，李憲倫 ，★

（1.北京大學中日友好臨床醫學院，北京 100029；2.中日友好醫院 心內科，北京 100029）

全世界范圍內，超過10億人群受高血壓影響[1]，且每年超過900萬人死于高血壓的各種并發癥[2]。血壓升高是卒中、心肌梗死等不良心血管事件的主要危險因素，血壓每降低2mmHg可以使心血管事件風險下降10%[3]。目前降血壓藥物種類繁多，且能使部分患者血壓達標。但是藥物治療面臨的主要問題是患者長期服藥乃是終生服藥的依從性差[4，5]，此外大約有10%的高血壓人群為難治性高血壓（resistant hypertension，RH）[6]，定義為在改善生活方式的基礎上，應用了合理聯合的最佳可耐受劑量≥3種降壓藥物（包括利尿劑）后，在一定時間藥物調整的基礎上血壓高于目標水平，或服用≥4種降壓藥物血壓才能有效控制[7]。初期腎去交感神經術（renal denervation，RDN）治療RH的陽性結果使研究者、科學家、臨床醫生和器械廠商產生了前所未有的興趣。不難理解，這是一種有希望治療乃至治愈高血壓的手段。后來研究發現其尚有希望治療心衰、阻塞性睡眠暫停綜合征等其他高交感神經興奮疾病。

1 交感神經系統

19世紀50年代，Claude Bernard發現刺激交感神經引起水鈉潴留，而切斷交感神經則產生利尿作用，率先闡述了交感神經系統（sympathetic nervous system，SNS）在容量平衡中的作用。將SNS作為高血壓治療靶點的歷史可以追溯到20世紀30年代，1953年Smithwick報道通過外科交感神經切除術治療惡性高血壓。研究發現該治療可使血壓明顯下降，死亡率下降約35%。其發揮治療作用的同時伴隨著高死亡率和頑固直立性低血壓等嚴重不良事件發生率。隨著口服降壓藥物的發展，高血壓的外科交感神經切除術治療方法逐漸被淘汰。

SNS在心血管疾病的發展過程發揮重要作用，尤其是心衰和高血壓[8]。大量研究闡述了交感神經的解剖走行和生理作用，腎臟交感神經分布密集。傳出神經從大腦發出后在脊髓內走行，經腎動脈外膜終止于腎實質的小球旁器，傳入神經從腎臟感受器發出后終止于下丘腦以應對各種損傷。腎臟傳出交感神經興奮有3個主要作用，腎素分泌增加，腎血流量減少和腎小管排鈉減少、重吸收增加。從而使循環血量增加、血管收縮和血壓升高[9]。傳入交感神經興奮會也產生血壓升高和腸系膜血管收縮等系列反應[10]。

1995年Campese等研究發現，在慢性腎損傷小鼠模型中采用脊神經背根切斷術可使腦組織中去甲腎上腺素濃度（norepinephrine，NEPI）下降，發揮抗高血壓作用。2015年發表的一篇動物研究發現RDN治療后血壓明顯下降，且腎組織的NEPI水平和血壓下降幅度相關[11]。隨著大量臨床前期研究闡述了交感神經系統在高血壓發病機制中的作用，一系列的臨床研究也證實了高交感神經活性的作用。相較于非高血壓人群，高血壓人群的NEPI更高。目前尚不清楚腎交感神經纖維阻斷至何種程度可以產生預期降壓作用，完全腎交感神經阻斷和NEPI下降＞90%可能是RDN治療的靶目標。

2 經導管腎去交感神經術

隨著導管和射頻消融技術的發展，經導管腎去交感神經消融術治療難治性高血壓似乎是可行的。RDN主要作用于在高血壓的發病機制中發揮至關重要作用的交感神經系統。盡管尚沒有消融設備被批準上市，已經有多種RDN系統用于高血壓和慢性心衰、阻塞性睡眠暫停綜合征等高交感神經活性相關疾病的研究。Medtronic Symplicity （Dublin，Ireland），Boston Scientific Vessix V2（Marlborough，MA，USA），Covidien OneShot（Dublin，Ireland），St.Jude EnligHTN （St.Paul，MN，USA），Terumo Iberis （Tokyo，Japan），Cordis Renlane（Fremont，CA，USA）等系統 應用射頻能量發揮治療作用，ReCor’s Paradise系統采用高頻超聲損傷腎交感神經，Ablative Solutions’Peregrine系統采用無水酒精消融腎交感神經。目前大部分研究采用經皮導管和產生射頻能量的方法，達到腎去交感神經作用，消融深度可達3～5mm。然而交感神經纖維走行于腎動脈外膜下，距離管腔較遠，目前的消融設備很難達到這種深度。這也是為什么新近研究消融血管遠端和分支血管以達到充分消融而不選擇腎動脈主干。

3 腎去交感神經術治療難治性高血壓

眾多消融系統中，Symplicity Flex系統開展的研究最多，隨訪時間最長。該系統為單電極系統，電極位于導管頭端。SYMPLICITY HTN-1是RDN治療RH的概念驗證研究，該研究入選了45例患者接受RDN治療。主要終點是12個月診室血壓變化。入選患者平均血壓177/101mmHg，接受過3種以上的降壓藥物冶療（其中1種為利尿劑），平均使用4.7種抗高血壓藥物。結果顯示術后即刻平均診室血壓降低，術后1個月顯著降低，并在第3個月、12個月、36個月的隨訪期間顯示了持續降壓作用。該研究首次證實了RDN治療能安全有效地降低血壓[12]。但是該研究缺乏隨訪期間藥物變化的數據，而藥物的變化會影響試驗結果。同樣，其他消融系統的第一階段研究也顯示了同樣的降壓效果，其中EnligHTN-1研究使用了多電極導管（四電極），并使用動態血壓監測作為主要研究終點[13]。

隨后的SYMPLICITY HTN-2研究是一項多中心、前瞻性、隨機對照試驗，但是未采用盲法，106例未受試者隨機分為RDN組和對照組，主要終點為6個月的診室血壓變化。受試者平均服用5種以上降壓藥物，90%受試者服用利尿劑，除非特殊需要，受試者在試驗期間不允許調整藥物。6個月后，RDN組診室血壓下降32/12mmHg，對照組無明顯變化。未出現嚴重的并發癥，不良反應的發生也未見組間差異[14]。在長達36個月的隨訪研究中，未發現RDN治療的抗高血壓的作用有所減弱[15]。

上述2個研究初步證實了RDN降低血壓的療效和安全性，但是這些研究存在很多局限性，樣本量有限、缺乏假手術組對照、未系統排除繼發性高血壓及沒有采用24h動態血壓作為觀察終點等制約了RDN的臨床推廣應用，質疑之聲從未中止。2011年研究者設計了RDN治療RH的關鍵性實驗研SYMPLICITY HTN-3，這是一項多中心前瞻性隨機假手術對照研究。該研究納入來自美國87個醫療中心的難治性高血壓患者共535例，以 2：1隨機分為RDN組和假手術組，所有患者繼續服用降壓藥物。該研究的主要終點是診室血壓從基線至治療6個月后的變化以及主要不良事件發生率，次要終點為動態血壓變化。該試驗未能達到預期的陽性結果，診室血壓和動態血壓監測檢測變化均無統計學差異[16]。

SYMPLICITY HTN-3的陰性結果使RDN治療RH的臨床研究蒙上了陰影，很多研究被迫中止。該研究亞組分析認為，服藥的依從性差異、種群差異、對腎動脈的去神經化不徹底、和操作細節是該研究陰性結果的主要原因[17]。神經與血管解剖認識不足，缺乏治療成功的即時標記物和治療設備的技術缺陷都限制了該治療方式的發展。其中亞組分析顯示白種人相較于非裔美國人，產生了顯著的降壓效果。非裔美國人對血管緊張素轉化酶抑制劑和β受體阻滯劑反應差，這也許可以解釋SNS并不是該人群高血壓的主要發病機制。高血壓和介入專家一致認為，不充分的去神經治療研究陰性結果的主要原因。

鑒于RDN治療RH的概念框架和理論基礎仍舊堅實，使得臨床前期試驗和重新設計的臨床試驗繼續進行。尸檢研究[18]發現神經纖維更集中分布在血管近中段，但分布不均勻，超過1/4神經纖維距管腔＞4mm，超出了目前射頻設備的有效距離，動物研究也證實了上述發現，神經纖維在腎動脈遠端更集中靠近管腔，更易達到完全消融[19]。Mahfoud采用螺旋形多極導管研究了射頻劑量和位置對NEPI的影響，觀察到在腎動脈遠端和分支血管可以產生顯著且持續的NEPI下降，平均距離3.5mm。Peregrine System系統無水酒精消融距離可以達到8mm，劑量和NEPI有線性關系，避免了射頻距離的影響。臨床研究方面，2015年發表的DENERHTN研究是一項開放性多中心隨機對照試驗，該研究比較了RDN聯合標準的降壓階梯治療（standardized stepped-care antihypertensive treatment，SSAHT）和單獨SSAHT治療的血壓變化，6個月后聯合治療組基線校準日間平均血壓低于SSAHT組5.9mmHg，抗高血壓藥物的數量和依從性組間無差異[20]。同年發布的PRAGUE 15研究是一項開放標簽、多中心隨機試驗，該研究比較了RDN和強化降壓治療方案治療難治性高血壓的有效性。盡管沒有假手術對照，該研究設計嚴格，包括對受試者依從性的監測、采用動態血壓監測作為試驗主要終點。研究發現兩組均能明顯降低血壓，組間差異沒有統計學意義[21]。

充分總結了前期試驗的經驗，美敦力公司設計了SPYRALHTN-ON Med和 SPYRAL HTN-OFF Med研究，2項均為多中心、隨機、假手術對照、單盲的臨床試驗，納入了診室收縮壓≥150mmHg且＜180mmHg，舒張壓≥90mmHg，動態收縮血壓≥140mmHg～＜170mmHg，前者應用穩定降壓藥物，后者不應用降壓藥物。2017年8月，期待已久的SPYRAL HTN-OFF MED研究結果公布，該研究所用的是Spyral導管，此設備可以由4個電極從各個象限同時進行消融，每次消融脈沖持續60s，可治療直徑范圍為3～8mm的血管，并且可以進行血管分叉處的治療。研究納入了80例未接受口服降壓藥治療或已經停用降壓藥足夠長時間的患者。其中RDN組38例、假手術組42例。主要終點為證實RDN的安全性和其36個月內的降壓效果。3個月中期隨訪結果顯示，24h動態血壓監測RDN組的收縮壓和舒張壓分別降低了5.5mmHg和4.8mmHg，假手術組分別降低了0.5mmHg和0.4mmHg，同時靜態血壓測量結果顯示，RDN組別降低了10mmHg和5.3mmHg，假手術組降低了5.3mmHg和0.3mmHg。該研究雖然對腎動脈分支實施了更完全的RDN操作，但并沒有觀察到不良事件的發生[22]。該研究為RDN在降低血壓方面的有效性提供了確切的生物學證據。較SYMPLICITYHTN-3研究有一些明顯的優勢，包括采用血液或尿液藥物依從性監測，排除了單純收縮性高血壓，操作者經驗也更加豐富，對腎動脈分支進行RDN治療等；但是該研究尚存在很多局限性，該試驗屬于概念性驗證研究，少部分患者在血液或尿液中檢測出降壓藥物的使用等。

4 去交感神經術在其他疾病中的應用

Krum 2009年首次嘗試利用導管消融腎交感神經，從而降低全身過度激活的交感神經活性，達到治療頑固性高血壓的目的。隨后臨床研究發現，這項新的治療策略獨立于降壓效果外還能改善心室重構和心功能。交感神經過度激活與心衰密切相關，是各種心血管事件的獨立危險因素。其與心室重構之間的惡性循環可能是心衰發生與不斷發展的基本機制，這為RDN治療心衰提供了理論依據。其中，交感神經系統在射血分數下降的心衰 （heart failure with reduced ejection fraction）的發生和發展過程中發揮主要作用。前期動物試驗已經發現RDN治療可以明顯改善心功能。一項薈萃分析顯示，RDN治療6個月后觀察到顯著的左室射血分數提高和左室舒張末期內徑下降，同時未發現嚴重不良事件[23]。該研究為后續研究提供了理論基礎，但受限于研究設計，尚需要多中心假手術對照試驗進行驗證。

難治性高血壓常伴發阻塞性呼吸睡眠暫停（obstructive sleep apnea，OSA），而OSA可激活交感神經，從而引發心血管事件。OSA的發病機制尚不明確，上呼吸道梗阻是呼吸暫停低通氣的主要原因，咽部解剖因素和神經因素失平衡參與疾病發展，交感神經興奮發揮主要作用。RDN通過減少交感神經興奮似乎可以治療OSA。一項薈萃分析發現，RDN治療6個月后OSA患者呼吸暫停低通氣指數、氧稀釋指數和Epworth睡眠評分顯著改善[24]。但是該薈萃分析納入研究少，樣本量小，混雜因素多。還需要大樣本隨機對照試驗來驗證RDN在OSA患者中的應用。

難治性高血壓與腎功能不全互為因果關系，長期交感神經興奮性增加是腎功能不全病因之一，且明顯增加心血管疾病病死率。前期研究發現，RDN可以降低血壓和延緩腎功能減退達到12個月。Hering等[25]研究了46例慢性腎臟病患者，基礎估算腎小球濾過率 （estimated glomerular filtration rate，eGFR）≤60mL/min/1.73m2，RDN 術 前 60 個月、12個月及術后3個月、6個月、12個月、24個月檢測eGFR，同時監測動態血壓。線性混合模型發現術前腎功能進行性下降，術前60個月～12個月 eGFR下降15.47±1.98ml/min/1.73m2，（P＜0.01），12 個 月 至 RDN 術 前 下 降3.41±1.64ml/min/1.73m2（P=0.038）。RDN 術后 eGFR 較基線值升高或稍下降，3個月升高3.73±1.64ml/min/1.73m2（P=0.02），12 個月升高 1.78±1.64ml/min/1.73m2（P=0.28），24 個月下降 0.24±2.24ml/min/1.73m2（P=0.91）。 術后 24 個月日間收縮壓較基礎值下降 （148±19 和 136±17mmHg，P=0.03），同時eGFR改變和血壓無明顯相關性，3個月 （r=0.033， P=0.84），24 個月 （r=-0.42，P=0.17）[25]。 研究表明，RDN術可以獨立于血壓下降延緩慢性腎臟病患者遠期腎功能惡化。RDN可以減少腎血管交感神經活性，通過改變腎內和腎小球血流動力學提高eGFR。

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