臨床藥師參與1例西酞普蘭致QT間期延長的實踐與分析

唐文誠，羅 文，王繼生，陳 靜，劉真宏（綿陽市第三人民醫院/四川省精神衛生中心，四川 綿陽 621000）

QT間期代表心室肌除極、復極兩過程的總時間，主要反映心室的復極時間。QT間期延長分為先天性和獲得性兩種[1]。獲得性QT間期延長通常由藥物、心臟疾病、代謝異常等因素引起，其中由藥物引起QT間期延長最為常見[2]。經檢索發現國內有關藥物引起QT間期延長的報道多見于胺碘酮[3]、左氧氟沙星[4]、莫西沙星[5]等，西酞普蘭致QT間期延長的個案報道較少。本文介紹1例老年女性患者在使用氫溴酸西酞普蘭片后引起QT間期延長，臨床藥師及時發現并積極干預，探討西酞普蘭的適應證、劑量使用、引起QT間期延長的危險因素，為抗抑郁藥物引起QT間期延長的臨床藥學監護提供參考。

1 臨床資料

患者，女性，74歲，因“頭暈伴心累、劍突下不適5 d”于2018年3月3日入院，其病史特點如下：患者自述5 d前無明顯誘因出現頭暈，改變頭位時頭暈明顯，無發熱、無頭痛等其他不適。伴活動后心累，偶有心慌，稍事活動即感心累明顯，無胸悶、胸痛等，伴四肢無力，活動耐力明顯降低，伴間斷劍突下絞痛不適，無放射痛、牽拉痛；近日消化不良，厭食，為求進一步診治入我院門診，門診以“起搏器術后”收入心血管內科。

既往史：1）房顫病史5年，長期口服華法林治療；2）4個月前行心臟起搏器植入治療；3）慢性阻塞性肺病；4）適應性障礙，長期服用鹽酸舍曲林片抗焦慮；5）慢性腎功能不全。

入院查體：T 36.5 ℃，P 71次·min-1，R 19次·min-1，BP 106/61 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清晰，發育正常，檢查配合，余查體未見明顯異常。

輔助檢查：心電圖提示：正常竇性心律，左心室高電壓，P-R縮短，ST-T改變（QTc 423 ms）。

入院診斷：1）起搏器植入術后；2）心律失常-心房纖顫？3）慢性阻塞性肺疾病；4）適應性障礙；5）慢性腎功能不全。

2 主要治療經過

患者入院后，給予華法林、地高辛、呋塞米、注射用泮托拉唑鈉、氯化鉀注射液等常規對癥支持治療，患者未訴心累、胸悶、心慌等不適，但仍反復訴頭暈，晚上睡眠不佳。3月9日患者又訴胸悶發慌，并偶有腹部隱痛不適，睡眠較差，伴頭暈，查體未見異常。3月9日輔助檢查：動態心電圖：1）竇性心律；2）最長RR間期是1.1 s；3）未見室性早搏和房性早搏；4）人工心臟起搏器心室感知功能，起搏功能良好；5）24 h內全部相鄰正常R-R間期的標準差（standard deviation of NN intervals，SDNN）降低。凝血功能：PT 39.3 s，PT%19.0%，PTR 3.48，INR 3.43，APTT 24.1 s。治療期間除3月4日心電圖示QTc 495 ms，提示QT間期延長，其余檢查如電解質、肝腎功能等未見異常。

通過輔助檢查結果，醫師排除疾病因素，請心身疾病科會診，考慮患者存在抑郁障礙。于3月9日加用氫溴酸西酞普蘭片（喜太樂，四川科倫藥業股份有限公司，批號B171007029，20 mg，qd）與枸櫞酸坦度螺酮膠囊（律康，5 mg，tid）抗抑郁治療，右佐匹克隆片（伊坦寧，1 mg，qn）改善患者夜間睡眠。用藥后，3月10日- 15日患者整體狀態平穩，頭暈癥狀明顯緩解，夜間睡眠可。3月15日復查心電圖示QTc 567 ms，提示QT間期延長。電解質：鉀3.66 mmol·L-1，鈉142.8 mmol·L-1，氯 107 mmol·L-1，鈣 2.16 mmol·L-1。腎功能、凝血功能未見異常。

臨床藥師綜合藥品說明書和文獻，考慮該患者QT間期的進一步延長可能是由氫溴酸西酞普蘭引起。又因QT間期延長伴隨低血鉀會增加發生尖端扭轉型室性心動過速（TdP）的風險[6]，所以建議停用氫溴酸西酞普蘭，并及時補鉀，醫師采納建議。3月16日患者感頭暈、夜間睡眠情況較入院時有明顯好轉，要求出院，在獲上級醫師同意后，予以辦理，故未監測到停用氫溴酸西酞普蘭后患者QTc間期的變化。

3 臨床藥學監護

3.1 西酞普蘭致QT間期延長的關聯性評價

QT間期與心率的快慢緊密相關，為了比較不同心率下的QT間期，常用校正的QT間期（corrected QT interval，QTc）表示，即QTc間期[7]。根據我國目前推薦QT間期異常延長的標準[4,8]，臨床藥師認為3月15日患者QTc延長可能與氫溴酸西酞普蘭的使用有關，原因如下：①該患者3月9日服用氫溴酸西酞普蘭片、枸櫞酸坦度螺酮膠囊、右佐匹克隆片，因目前尚未查到枸櫞酸坦度螺酮膠囊、右佐匹克隆片致QT間期延長的報道，3月15日復查心電圖提示QTc間期延長，考慮氫溴酸西酞普蘭與不良反應出現的時間有合理性。②氫溴酸西酞普蘭致QT間期延長為已知的不良反應。③該患者在入院時QTc 423 ms，3月4日復查心電圖示QTc 495 ms，考慮本次QT間期延長由疾病本身引起的可能性較大。因為患者在入院前QTc正常，入院后給予的華法林、地高辛、呋塞米、注射用泮托拉唑鈉、氯化鉀注射液，說明書和文獻目前都尚未查到上述藥品引起QT間期延長的報道。有因服用超大劑量（2250 mg）舍曲林而致QTc 延長至525 ms的報道，但該報道中的患者在恢復服用舍曲林正常劑量（50 mg，bid）后，其QTc值未再延長[9]。有研究[10]指出舍曲林引起QTc間期延長的關聯性較小。本例患者以舍曲林片（50 mg，qd）長期抗焦慮治療，因在入院當天QTc值正常，所以可排除是由合并用藥和疾病因素引起3月15日的QTc間期延長。根據國家食品藥品監督管理局（SFDA）的ADR相關性評定標準，Naranjo評分法[11]評分為4分，可判斷此次QTc間期延長可能是由氫溴酸西酞普蘭所致。

3.2 西酞普蘭的藥學監護

該患者入心血管內科后，反復訴頭暈、夜間睡眠不佳。于入院后第7天確診為抑郁障礙。依據2014年《在心血管科就診患者的心理處方中國專家共識》[12]，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（serotonin reuptake inhibitors，SSRI）是當今治療焦慮、抑郁障礙的一線用藥，認為該類藥物用于心血管疾病患者相對安全。3月9日給予患者氫溴酸西酞普蘭的用藥方案是合理的。

對于劑量使用，SFDA限制西酞普蘭的服用劑量為：老年人（＞ 65歲）每日最大劑量為20 mg，成年人每日最大劑量為40 mg[13]。當每日服用西酞普蘭的劑量高于40 mg時，不會增加抗抑郁的益處，卻會顯著增加QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速（torsades de pointes，TdP）的風險。因此美國FDA要求西酞普蘭最高日治療劑量不得超出40 mg[14]。該患者為老年人且西酞普蘭的給藥劑量為20 mg，qd，故給藥劑量合理。

研究顯示，西酞普蘭與QT間期延長存在劑量依賴性，高于60歲的老人即使服用較低劑量（10 mg·d-1～20 mg·d-1）也會發生QT間期延長[15]。2016年《室性心律失常中國專家共識》將QTc ＞ 500 ms的長QT間期綜合征患者列為易發生心律失常的高危人群[16]。2010年《獲得性長QT間期綜合征的防治建議》指出，獲得性QT間期延長是可逆的，當減少QT間期延長的易感危險因素，QT間期可縮短，TdP的發生風險也可降低[2]。QT間期延長和TdP的危險因素包括：使用或合用延長QT間期的藥物、高齡（＞ 65歲）、女性、心臟疾病、電解質紊亂、先天性長QT間期綜合征家族史、潛在基因異常等。有文獻指出，女性是發生TdP的獨立危險因素[17]，低血鉀也是誘導有心臟基礎疾病（如心律失常、心肌梗死等）患者惡性心律失常的獨立危險因素[4,13]，而這種增加的風險與其較長的QT間期無關。對于有心臟基礎疾病的患者，其血鉀濃度建議維持在4.0 ～ 4.5 mmol·L-1[18]。該患者為 74 歲的老年女性，入院診斷為“起搏器植入術后；心律失常-心房纖顫？”，3月9日起服用可引起QT間期延長的氫溴酸西酞普蘭片，3月15日復查心電圖示QTc 567 ms，血鉀濃度為3.66 mmol·L-1，即該患者為高齡（＞ 65歲）、女性、相對低血鉀、有心臟基礎疾病、服用延長QT間期的藥物、QTc ＞ 500 ms，所以該患者屬于易發生TdP的高危人群。3月9日- 15日患者睡眠、情緒狀態良好，氫溴酸西酞普蘭片半衰期較長（T1/2= 36 h），停藥綜合征發生率較低[19]，且同服的鹽酸舍曲林片、枸櫞酸坦度螺酮膠囊也有抗焦慮、抗抑郁作用。因此為降低該患者發生TdP的風險，且不影響患者目前的治療效果，臨床藥師建議醫師單停用氫溴酸西酞普蘭片，并及時補鉀，醫師采納建議。

4 討論

通過SFDA對西酞普蘭及相關制劑說明書的修訂和已有的報道，可以看出西酞普蘭引起QT間期延長而對心臟造成的影響應引起高度關注。本例患者在治療過程中發生QT間期延長，經分析該患者屬于易發生TdP的高危人群。臨床藥師與醫師溝通后，認為停服氫溴酸西酞普蘭并及時補鉀會使患者獲益更大，所以對于有心臟基礎疾病的患者，使用可使QT間期延長的抗抑郁藥物應給予藥學監護：①用藥前評估患者是否為易發生該不良反應的高危人群，危險因素已描述；在用藥前糾正應可控危險因素如低鉀血癥，每日的給藥劑量等。②關注抗抑郁藥是否有增加QT間期延長的風險：個人或家族抑郁病史，以前使用過的抗抑郁藥，代謝綜合征（如CYP2C19、CYP3A4等代謝酶的功能減低或喪失），酒精、煙草的使用或依賴等[20]。③治療過程中應注意監測的指標：QTc間期，血清鉀、鎂、鈣離子濃度，肝功能等。當QTc間期＞500 ms，應立即停服可使QT間期延長的藥物。若出現低鉀血癥或低鎂血癥，應及時予以糾正。當轉氨酶高于正常值上限2倍時，應加強監護[1,20-21]。④臨床藥師應結合自己的專業知識，參與藥品不良反應的監測，及時發現問題，大力加強與醫生溝通和合作，協助醫師及時提出用藥解決方案[22]。