1例IgA腎病合并MSI-H結(jié)腸癌術(shù)后患者的藥學監(jiān)護

岳喜波，許 耀（鄭州大學附屬兒童醫(yī)院，河南省兒童醫(yī)院，鄭州兒童醫(yī)院藥學部，河南 鄭州 450018）

結(jié)腸癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一，手術(shù)切除是目前治療結(jié)腸癌最主要的手段,也是唯一可根治的方法，而術(shù)后輔助化療是生存、降低復發(fā)率及死亡率的重要手段。微衛(wèi)星狀態(tài)對結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療決策具有一定指導作用。IgA（immunoglobulin A）腎病是一種慢性腎炎綜合征，此類患者是否存在化療禁忌目前少有報道。本文即探討1例微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（microsatellite instability-high，MSI-H）結(jié)腸癌合并IgA腎病患者在術(shù)后輔助化療時所涉及的適應(yīng)證、給藥劑量及治療決策，為臨床合理安全用藥提供參考。

1 病例概況

患者，女性，39歲，2017年3月1日因腹痛行胃腸鏡（腸鏡）檢查提示回盲部見環(huán)1/2腔生長不規(guī)則形隆起性腫物，表面呈結(jié)節(jié)狀，充血伴有糜爛及不規(guī)則潰瘍形成，附著污穢苔，活檢6塊，組織質(zhì)地脆，易出血；病理提示：（回盲部）結(jié)腸中分化腺癌。2017年3月10日行根治性右半結(jié)腸切除術(shù)，術(shù)中探查見盆腔內(nèi)有膠凍樣黏液團塊，腫瘤位于回盲部，與大網(wǎng)膜及周圍組織粘連；術(shù)后行病理檢查提示右半結(jié)腸隆起型中-低分化腺癌伴大片壞死，腫瘤大小7 cm×4 cm×3.5 cm，癌組織侵犯腸壁漿膜下層并形成癌結(jié)節(jié)，并累及回盲瓣；上、下切緣未見癌；腸周淋巴結(jié)見轉(zhuǎn)移癌（2/30）；免疫組化結(jié)果HER-1（+），Ki-67（+90%），PDGFR-α（灶狀+），MSH6（+70%），MSH2（+60%），MLH1（-），PMS2（-），HER-2（1+）。2017年4月11日為進一步檢查及治療入院。

既往史：IgA腎病（Lee氏Ⅲ級）5年余，口服黃葵膠囊（4粒 tid）、腎炎舒片（4片，tid）、氯沙坦鉀片（50 mg，1次/早，25 mg，1次/晚）進行治療，無明顯浮腫、尿少，無肉眼血尿。24 h尿蛋白定量波動于0.08 ～ 0.80 g，血肌酐正常。否認其它病史及藥物食物過敏史。

體格檢查：T 36.5 ℃，P 80次·min-1，R 18次·min-1，BP 110/75 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），KPS 90分，體表面積1.67 m2。

入院診斷：右半結(jié)腸中-低分化腺癌（T4bN1bM0Ⅲc期）根治術(shù)后，IgA腎病（Lee氏Ⅲ級）慢性腎炎綜合征。入院檢查，尿常規(guī)：尿蛋白定性試驗20.0 mg·dL-1；生化檢測：血清白蛋白34.1 g·L-1，尿素4.0 mmol·L-1，血肌酐73.0 μmol·L-1，尿酸372.2 μmol·L-1；血常規(guī)：WBC 7.19×109·L-1，RBC 3.24×1012·L-1，血紅蛋白100 g·L-1，PLT 191×109·L-1。

2 主要治療經(jīng)過

患者訴院外就診因其IgA腎病病史，醫(yī)生考慮腎衰竭風險而被拒絕行術(shù)后輔助化療。此次入院后臨床希望臨床藥師針對該患者是否存在化療禁忌提供參考意見。臨床藥師建議患者可考慮行術(shù)后輔助化療，且推薦XELOX兩藥聯(lián)合的治療方案，治療期間應(yīng)密切監(jiān)測腎功能及骨髓抑制等不良反應(yīng)。患者于2017年4月14日行第1周期術(shù)后輔助化療，具體方案：奧沙利鉑200 mg，ivgtt，d1；卡培他濱片1.5 g，bid，d1-14。化療前給予抑酸、止吐、保肝等預(yù)處理。患者化療后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)2級，血液學毒性0級，腎功能未見異常，后續(xù)輔助治療結(jié)束后患者血肌酐仍在正常范圍之內(nèi)。

3 臨床藥學監(jiān)護

3.1 IgA腎病是否為化療禁忌

IgA腎病是一種慢性腎炎綜合征，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性鏡下血尿和/或蛋白尿，通過腎穿刺活檢，免疫組化方法檢測腎小球內(nèi)IgA沉積以進一步確診[1-2]。IgA腎病發(fā)病機制至今尚未完全明確, 很多研究認為與IgA免疫系統(tǒng)異常密切相關(guān)[3-5]。經(jīng)檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻，未發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者化療禁忌相關(guān)報道。而研究發(fā)現(xiàn)細胞毒藥物環(huán)磷酰胺可使進展期IgA腎病患者受益[6]。抗腫瘤藥物大多數(shù)具有免疫抑制作用，因此從IgA腎病的發(fā)病機制分析抗腫瘤藥物并不是化療的絕對禁忌。還有研究表明，IgA腎病可能是某些腫瘤（腎母細胞瘤、淋巴瘤、小細胞肺癌、間皮瘤等）引起的副腫瘤綜合征，化療可改善副腫瘤綜合征的IgA腎病[7]，提示化療不是IgA腎病的絕對禁忌。該患者雖然診斷為IgA腎病，但肌酐正常，肌酐清除率為87.63 mL·min-1，腎功能基本正常，因此該患者并不存在化療禁忌，但屬于發(fā)生腎損害的高危人群，因此建議選擇腎毒性較小的化療藥物，在化療期間密切監(jiān)測腎功能，以降低患者的用藥風險。

3.2 化療方案的選擇

患者診斷右半結(jié)腸中-低分化腺癌（T4bN1bM0ⅢC期）根治術(shù)后，臨床分期較晚，根據(jù)2018NCCN結(jié)腸臨床實踐指南，Ⅲ期結(jié)腸癌是術(shù)后輔助化療的主要適應(yīng)證，并將奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物作為1類推薦方案。

患者的免疫組化結(jié)果MSH6（+70%），MSH2（+60%），MLH1（-），PMS2（-），提示為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）。NCCN結(jié)腸臨床實踐指南指出Ⅱ期MSI-H或錯配修復蛋白缺乏（dMMR）患者預(yù)后較好，而且不能從5-FU單藥輔助治療中獲益。對于Ⅱ期結(jié)腸癌患者，如果是MSI-H或dMMR，則推薦術(shù)后觀察。但在Ⅲ期腫瘤中，MSI/MMR狀態(tài)的作用還不確定。Ribic等[8]對Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌患者術(shù)后輔助化療的隨機對照臨床研究進行薈萃分析，探討微衛(wèi)星狀態(tài)是否是Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后單藥氟尿嘧啶療效的預(yù)測標記物，結(jié)果顯示Ⅱ、Ⅲ期MSI-H結(jié)腸癌患者不能從單藥5-FU的輔助化療中獲益，5年生存率提高5%的患者不到1%。Jover等[9]的研究結(jié)果進一步支持dMMR的Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者不能從氟尿嘧啶單藥的輔助化療中獲益的結(jié)論，多因素分析顯示，MMR狀態(tài)是氟尿嘧啶單藥術(shù)后輔助化療療效的獨立影響因素。Sargent等[10]的研究結(jié)果也表明，Ⅲ期dMMR患者沒有從單藥5-FU的輔助化療中獲益，而對于Ⅱ期dMMR 患者，單藥5-FU輔助化療較單純手術(shù)相比，OS還明顯縮短（HR：2.95；95%CI：1.02 ～ 8.54；P =0.04）。因此對于Ⅲ期MSI-H結(jié)腸癌患者術(shù)后僅接受5-FU單藥輔助化療，患者生存獲益較少，而奧沙利鉑化療敏感性不受MS/MMR狀態(tài)的影響，因此在氟尿嘧啶基礎(chǔ)上增加奧沙利鉑可以帶來更多的生存獲益。

該患者分期為T4bN1bM0ⅢC期，分期較晚，兩藥聯(lián)合的化療方案為NCCN指南推薦的優(yōu)選方案；免疫組化提示為MSI-H，盡管在Ⅲ期腫瘤中，MSI/MMR狀態(tài)的作用還不確定，但有較多研究發(fā)現(xiàn)MSI-H的Ⅲ期患者，僅接受5-FU單藥輔助化療，患者生存獲益較少，而增加奧沙利鉑所帶來的生存獲益可以削弱微衛(wèi)星狀態(tài)所致的預(yù)后差異，因此決定對該患者實行奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物的治療方案。

3.3 給藥劑量的制定和藥學監(jiān)護

卡培他濱的說明書提示對于輕度腎功能損害患者（CLcr = 51 ～ 80 mL·min-1），不建議調(diào)整卡培他濱的起始劑量，對中度腎功能損害患者（CLcr = 30 ～ 50 mL·min-1），建議卡培他濱起始劑量減為標準劑量的75%；奧沙利鉑的說明書提示對于中度腎功能損害患者，開始治療時可給予標準給藥劑量，對于輕度腎功能不全者，無需調(diào)整劑量。經(jīng)計算患者的CLcr = 87.63 mL·min-1，故給予患者化療劑量基本為標準給藥劑量。患者在治療期間繼續(xù)服用黃葵膠囊，腎炎舒片以及氯沙坦鉀，考慮到藥物可能對腎功能造成的損害，在化療期間密切監(jiān)測患者的腎功能、血液學等相關(guān)毒性，患者順利完成治療，未出現(xiàn)明顯毒副反應(yīng)。

4 討論

本病例為1例Ⅲ期MSI-H結(jié)腸癌術(shù)后，同時合并IgA腎病患者，在充分評估了患者的腎功能、臨床分期以及微衛(wèi)星狀態(tài)后，制定了奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱的治療方案，并在治療期間密切監(jiān)測患者的腎功能、血液學等相關(guān)毒性，患者順利完成化療。該病例提示我們在抗腫瘤治療及防范用藥風險方面應(yīng)權(quán)衡利弊，選擇恰當?shù)闹委煼桨福源_保患者安全、有效、合理用藥。