替格瑞洛致呼吸困難1例

白 穎，王家偉（首都醫科大學附屬北京同仁醫院藥學部，北京 100730）

1 臨床資料

患者，男性，60歲，因“間斷胸痛7年，加重1個月”就診于我院。患者7年前勞累后發作心絞痛就診我院，診斷為急性非ST抬高心肌梗死，冠脈造影示三支病變，未置入支架，此后一直規律服用阿司匹林、瑞舒伐他汀進行冠心病二級預防治療。2個月前再發胸悶，冠脈造影示三支病變，建議干預回旋支及右冠，家屬拒絕。近1個月患者胸痛加重，發作次數增多，為進一步診治收入我院。既往2型糖尿病12年，服用二甲雙胍、瑞格列奈及甘精胰島素治療，未規律監測血糖。高脂血癥10年，服用瑞舒伐他汀鈣治療，近2個月發現血壓升高，最高可達150/90 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），口服硝苯地平控釋片治療，未規律監測血壓。否認食物藥物過敏史。入院體格檢查：T 36.1 ℃，P 65次·min-1，R 19次·min-1，BP 140/90 mm Hg。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心尖搏動正常，心界不大，心率65次·min-1，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音，未聞及心包摩擦音。腹軟，無壓痛，雙下肢無浮腫。實驗室檢查：TNT ＜ 0.05 ng·mL-1（0 ～0.05 ng·mL-1），心電圖示竇性心律，律齊，65次·min-1。入院診斷：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，不穩定性心絞痛，陳舊性心肌梗死，心功能Ⅰ級（NYHA分級），高血壓1級，很高危組，高脂血癥，2型糖尿病，雙下肢動脈粥樣硬化伴斑塊。入院后予以藥物治療，包括：阿司匹林腸溶片（100 mg，qd），硫酸氫氯吡格雷片（75 mg，qd），瑞舒伐他汀鈣片（10 mg，qn），氯沙坦鉀片（0.1 g，qd），硝苯地平控釋片（30 mg，qd），富馬酸比索洛爾片（2.5 mg，qd），單硝酸異山梨酯緩釋片（60 mg，qd），阿卡波糖片（50 mg，tid），瑞格列奈片（2 mg，tid），甘精胰島素注射液（20 IU，qn，sc）。冠脈造影示冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，三支病變（累計前降支、回旋支及右冠），術中于回旋支置入1枚藥物支架，于右冠置入2枚藥物支架，服用硫酸氫氯吡格雷5 d后檢測血小板功能，結果示ADP誘導的血小板聚集率為80.4%，氯吡格雷CYP2C19基因檢測結果示中間代謝型，藥師建議醫生將加用氯吡格雷劑量至150 mg，qd或者更換為替格瑞洛（90 mg，bid），醫生同患者溝通后，換用替格瑞洛（規格：90 mg，批號：1708039，阿斯利康制藥有限公司）。換藥1 d后患者偶感呼吸困難，無其他不適，心電圖較前無明顯變化。3 d后肺功能檢查示通氣及換氣功能未見明顯異常，心電圖較前無明顯改變，藥師考慮呼吸困難可能與替格瑞洛相關。患者表示希望能夠得到好的治療效果，因此繼續目前藥物治療。換藥5 d后檢測ADP誘導血小板聚集率為59.6%。換藥14 d后患者于門診就診，訴呼吸困難癥狀不能耐受，藥師建議醫生將替格瑞洛更換為硫酸氫氯吡格雷（150 mg，qd）。電話隨訪，患者訴停用替格瑞洛3 d后，呼吸困難癥狀消失，余未訴不適。

2 討論

血小板活化是急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）發病的關鍵，抗血小板治療可顯著降低冠心病患者的血栓事件風險，國內外指南均將其作為ACS治療的Ⅰ類推薦。指南建議除非有極高出血風險等禁忌癥，否則應在阿司匹林基礎上聯合應用1種P2Y12受體拮抗劑，并維持至少12個月，選擇包括替格瑞洛或氯吡格雷[1-2]。氯吡格雷是目前臨床應用最為廣泛的P2Y12受體拮抗劑，是一個噻吩并吡啶前體藥物，需要經過肝藥酶催化生成活性代謝產物發揮抗血小板作用，其中CYP2C19在氯吡格雷活化過程中占有主要作用。CYP2C19功能缺失等位基因可減少活性代謝產物，降低血小板功能抑制程度，增加心源性死亡、非致命心肌梗死、支架內血栓或腦中風等心血管不良事件的風險。替格瑞洛為環戊基三唑嘧啶類化合物，是一種新型強效P2Y12受體拮抗劑，不需通過肝藥酶轉化直接發揮抗血小板作用，較氯吡格雷起效快，作用可逆，個體差異小。PLATO研究[3]表明替格瑞洛較氯吡格雷可進一步改善急性冠脈綜合征患者的預后。

2.1 替格瑞洛與呼吸困難的關聯性分析

根據我國評價不良反應的5條原則進行相關性評價：1）該患者服用替格瑞洛后出現呼吸困難，用藥與不良反應的出現有合理的時間關系。2）呼吸困難是替格瑞洛說明書中已知的不良反應。PLATO研究[3]表明替格瑞洛所致呼吸困難發生率為14.5%，多為輕至中度，重度僅4%，多數可自行緩解，約0.9%患者因呼吸困難停藥。3）替格瑞洛停用后，患者訴呼吸困難癥狀好轉。4）患者停藥后并未再次使用替格瑞洛。5）該患者發生呼吸困難后，心電圖較前無明顯變化，肺功能檢查也未見異常，因此排除了心肺疾病進展所引起的呼吸困難癥狀。結合上述原則進行評價，替格瑞洛與呼吸困難的相關性判定為很可能。

2.2 替格瑞洛引起呼吸困難的機制

目前替格瑞洛引起呼吸困難的發生機制[4-6]尚不明確，有研究顯示替格瑞洛可能是通過阻斷非鈉離子依賴的平衡型核苷轉運體1型（sodium-independent equilibrative nucleoside transporter-1，ENT-1）抑制細胞對腺苷的攝取，升高了細胞外腺苷水平，激活肺迷走神經C纖維G蛋白耦聯的腺苷受體，引起呼吸困難。也有學者提出假說認為替格瑞洛可能是通過直接抑制感覺神經元上的P2Y12受體而增加神經信號傳導，進而引發呼吸困難。此外還有研究認為可能與替格瑞洛可逆性拮抗P2Y12受體，打亂了血小板內促生存蛋白B淋巴細胞淋巴瘤-XL和促細胞凋亡蛋白Bcl-2拮抗/殺傷因子之間的平衡，引起血小板過早凋亡和破壞，最終引起輸血相關急性肺損傷（transfusioninduced acute pulmonary injury，TRALI）樣癥狀，包括有呼吸困難。

2.3 ADR防治處理措施

《替格瑞洛臨床應用中國專家共識》[7]建議：對于有哮喘/慢性阻塞性肺疾病史的患者慎用替格瑞洛，如果在應用替格瑞洛治療過程中患者出現呼吸困難，應首先評估呼吸困難的嚴重程度、是否加重，排除原患疾病及其他原因導致的呼吸困難；如果呼吸困難加重或患者無法耐受，排除其他原因后考慮停止替格瑞洛治療；如果呼吸困難較輕且患者能耐受，繼續行替格瑞洛治療，并對其進行密切觀察。

此外，有研究[8-9]表明氨茶堿能緩解替格瑞洛引起的呼吸困難,機制可能為茶堿類藥物能夠抑制嘌呤受體，抑制腺苷引起的呼吸道收縮，松弛平滑肌，舒張支氣管，但尚需更多研究進一步證實。

2.4 小結

本病例為急性冠脈綜合征患者PCI術后，檢測血小板功能以及CYP2C19基因型，藥師考慮存在氯吡格雷抵抗，建議加大氯吡格雷劑量或換用替格瑞洛，經醫生同患者溝通后換用替格瑞洛，換藥后出現呼吸困難，心電圖較前無明顯改變，肺功能檢查未見異常，排除疾病因素，考慮為藥物所致。停用替格瑞洛3 d后呼吸困難癥狀逐漸好轉，未訴其他不適。

綜上，呼吸困難是替格瑞洛常見不良反應之一，但因目前臨床應用尚少，因此該不良反應的報道較少。希望通過本案例分析，對替格瑞洛引起的呼吸困難的特點以及處理有更多的認識。對于有基礎肺疾病患者需要嚴密注意呼吸系統不良反應。呼吸困難一般在用藥早期出現, 與活動無關，心肺檢查多無異常，多數患者可耐受，或在3 d內改善，若仍無緩解，可選擇換用其他藥物。除此之外，還要注意藥物可能引起的其他不良反應，如出血、血尿酸升高、肌酐升高、心動過緩等。