阿爾茨海默病及其他癡呆診斷與治療臨床轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展

李彬寅 徐瑋 鄧鈺蕾 馬建芳 王剛 湯薈冬 丁健青 程琦 陳生弟

阿爾茨海默病（AD）是一種以影響認(rèn)知功能為主的神經(jīng)變性病，嚴(yán)重影響老年人認(rèn)知功能和生活能力，同時加重家屬和社會護(hù)理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，我國上海市郊區(qū)60歲以上和城區(qū)55歲以上人群認(rèn)知功能障礙患病率分別為7%和8.38%［1］。隨著人口老齡化的加劇，預(yù)計(jì)截至2030年，我國將有超過10×106例阿爾茨海默病患者。由于缺乏有效治療方法，阿爾茨海默病成為導(dǎo)致老年人最終功能缺失的重要病因，也成為老齡化社會面臨的重要難題。因此，早期診斷、及時治療和有效預(yù)防成為以神經(jīng)科為主的多學(xué)科學(xué)者的重要研究熱點(diǎn)。近年來，各國在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)和生物學(xué)標(biāo)志物等方面取得重要研究進(jìn)展，但臨床實(shí)踐中仍存在諸多困惑。同樣重要的是，由于認(rèn)知功能與文化背景和受教育程度密切相關(guān)，不能簡單地借鑒各國臨床研究經(jīng)驗(yàn)用于我國受教育程度較低的患者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院陳生弟教授研究團(tuán)隊(duì)長期致力于阿爾茨海默病的診斷與治療研究，圍繞臨床實(shí)際問題并基于我國基本國情，在國家自然科學(xué)基金的資助下開展包括發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)和危險因素篩查、神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)、影像學(xué)和生物學(xué)標(biāo)志物、早期干預(yù)等研究。本文擬就我國國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展第十二個五年規(guī)劃（以下簡稱“十二五”）時期，我們研究團(tuán)隊(duì)取得的成果進(jìn)行簡要綜述。

一、發(fā)病機(jī)制研究

阿爾茨海默病的發(fā)病受遺傳因素和環(huán)境因素的共同作用。部分阿爾茨海默病患者的相關(guān)基因突變對疾病基本發(fā)病過程發(fā)揮重要作用。因此，探討阿爾茨海默病致病基因突變特性和功能有助于深入了解疾病發(fā)病規(guī)律和機(jī)制。同時，作為阿爾茨海默病最重要的病理學(xué)標(biāo)志物，β?淀粉樣蛋白（Aβ）的神經(jīng)毒性作用越來越受到重視，多種信號傳導(dǎo)通路參與這一病理生理學(xué)過程。

1.分子遺傳學(xué)機(jī)制 我們研究團(tuán)隊(duì)對不同遺傳背景的患病人群進(jìn)行遺傳信息篩查，其中330例是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)科記憶障礙門診病例，82例是澳大利亞腦庫（Australian Brain Bank Network）病 例［2］。Sigma?1 受 體 基 因（SIGMAR1）和載脂蛋白E（ApoE）ε4等位基因是散發(fā)性阿爾茨海默病的風(fēng)險基因。我們研究團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)關(guān)注這兩種基因多態(tài)性對疾病進(jìn)展的影響，根據(jù)臨床資料、基因檢測和病理學(xué)結(jié)果，ApoEε4等位基因與神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）和認(rèn)知功能下降相關(guān)，且與SIGMAR1rs1800866基因多態(tài)性（c.5A＞C）的2P等位基因存在相互作用；即使在非ApoEε4等位基因攜帶者中，SIGMAR1 2P等位基因亦可以顯著影響認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度，并導(dǎo)致更嚴(yán)重的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，提示SIGMAR1 2P等位基因是除ApoEε4等位基因外的另一種重要疾病進(jìn)展相關(guān)基因［2］。

2.β?淀粉樣蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)損傷機(jī)制 Aβ是阿爾茨海默病最重要的病理學(xué)標(biāo)志物。神經(jīng)元Aβ沉積可以導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，但具體機(jī)制尚未闡明。既往研究顯示，早期阿爾茨海默病神經(jīng)元核內(nèi)體/溶酶體途徑存在功能障礙［3］。我們研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，全長β?淀粉樣前體蛋白（APP）及其羧基末端（C末端）片段可以通過激活Rab5蛋白而間接導(dǎo)致核內(nèi)體和（或）溶酶體體積增大，干擾軸突逆向運(yùn)輸和神經(jīng)生長因子（NGF）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；亦可以通過該通路導(dǎo)致APP基因突變的Ts65Dn小鼠前腦膽堿能神經(jīng)元萎縮［4］。N?甲基?D?天冬氨酸受體（NMDAR）功能障礙是阿爾茨海默病神經(jīng)損傷的另一種重要生物學(xué)標(biāo)志物。有研究顯示，糖原合成酶激酶?3（GSK?3）在阿爾茨海默病發(fā)病過程中具有多種功能。我們研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，GSK?3水平下降可以顯著減少大腦皮質(zhì)神經(jīng)元NMDAR介導(dǎo)的離子和突觸電流；Aβ可以增強(qiáng)GSK?3活性，通過調(diào)節(jié)Rab5蛋白以介導(dǎo)NMDAR內(nèi)化，從而減弱GSK?3抑制劑的神經(jīng)保護(hù)作用；在Aβ沉積的神經(jīng)元中，GSK?3抑制劑失去保護(hù)NMDAR介導(dǎo)的興奮性毒性作用［5］。上述研究結(jié)果部分揭示Aβ相關(guān)神經(jīng)損傷的生物化學(xué)通路，為阿爾茨海默病治療靶點(diǎn)的選擇提供理論依據(jù)。

二、流行病學(xué)和危險因素篩查

除遺傳學(xué)機(jī)制外，文化背景和環(huán)境因素對阿爾茨海默病的發(fā)生與發(fā)展亦尤為重要。自2012年起，我們研究團(tuán)隊(duì)對上海市城區(qū)和郊區(qū)多個社區(qū)進(jìn)行癡呆及其危險因素篩查和隨訪，并據(jù)此建立人群隊(duì)列，共完成3176名55歲以上上海市居民的篩查，結(jié)果顯示，上海市城區(qū)居民認(rèn)知功能障礙整體患病率為8.38%，男性略高于女性，分別為9.21%和7.93%；認(rèn)知功能障礙危險因素包括遺傳因素（ApoE基因）、社會因素（受教育程度、婚姻狀況、生育次數(shù)、家庭結(jié)構(gòu)）、生理因素（年齡、高血糖、肥胖）和生活方式（體育鍛煉、飲食、慢性病）［1］。我們研究團(tuán)隊(duì)同期對223名健康老年人進(jìn)行為期2年的認(rèn)知功能篩查，結(jié)果顯示，認(rèn)知功能減退發(fā)生率為33.6%，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為11.2%；進(jìn)一步比對并疊加橫斷面研究和隊(duì)列研究，結(jié)果顯示，低受教育程度、高體重指數(shù)（BMI）和糖尿病是認(rèn)知功能減退的主要環(huán)境危險因素［6］。2013年，我們研究團(tuán)隊(duì)完成上海市郊區(qū)（青浦區(qū)）2809名居民的認(rèn)知功能篩查，結(jié)果顯示，認(rèn)知功能障礙整體患病率為7%；低體重指數(shù)（OR=2.470，95%CI：1.460 ～ 5.230；P＜ 0.001）、高 腰 圍（OR=1.420，95%CI：1.100～2.670；P＜0.001）和高臀圍（OR=1.680，95%CI：1.050～2.840；P＜ 0.001）是認(rèn)知功能障礙的相關(guān)危險因素，提示過度消瘦和中央型肥胖均不利于認(rèn)知功能康復(fù)［7］。2014年，我們研究團(tuán)隊(duì)對上海市另一郊區(qū)（松江區(qū)）1472名60歲以上居民進(jìn)行認(rèn)知功能篩查，結(jié)果顯示，癡呆整體發(fā)病率為5.37%、阿爾茨海默病為3.60%、血管性癡呆（VaD）為1.43%［6］；血漿C?反應(yīng)蛋白（CRP）水平升高與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，并與血糖和甘油三酯（TG）存在協(xié)同作用，進(jìn)一步導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，提示血糖與早期阿爾茨海默病存在關(guān)聯(lián)性［8］；輕度認(rèn)知損害（MCI）合并糖尿病患者簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）、聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)（AVLT）和Stroop色詞測驗(yàn)（SCWT）之執(zhí)行功能評分均較低，且餐后2小時血糖和C?反應(yīng)蛋白與MMSE評分呈負(fù)相關(guān)；同時皮下注射胰島素和口服降糖藥的患者AVLT評分優(yōu)于單純注射胰島素或口服降糖藥的患者，單純服用降糖藥的患者中服用二甲雙胍者的記憶功能優(yōu)于服用磺脲類藥物者［9］。

我們研究團(tuán)隊(duì)還對阿爾茨海默病照料者負(fù)擔(dān)和相關(guān)干預(yù)措施進(jìn)行探討，結(jié)果顯示，照料者負(fù)擔(dān)主要包括心理、體力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，尤以心理負(fù)擔(dān)顯著，直接決定主觀上的照料者負(fù)擔(dān)；目前較為公認(rèn)的干預(yù)措施是多元化干預(yù)模式，包括輔導(dǎo)教育、心理支持教育、暫時性醫(yī)療護(hù)理支持等［10］。

三、臨床評估和生物學(xué)標(biāo)志物

遺傳因素和環(huán)境因素在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的作用研究提高臨床醫(yī)師對疾病發(fā)生與發(fā)展規(guī)律的認(rèn)識。Aβ及其相關(guān)神經(jīng)損傷機(jī)制研究為阿爾茨海默病提供潛在的治療靶點(diǎn)和新的治療途徑。為提高早期診斷準(zhǔn)確性，我們研究團(tuán)隊(duì)分別探討神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)量表中文版、生物學(xué)標(biāo)志物、多模態(tài)影像學(xué)和神經(jīng)電生理學(xué)等特征性指標(biāo)。

阿爾茨海默病的臨床神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)量表大多為國外學(xué)者或研究機(jī)構(gòu)制定，中文版簡易智能狀態(tài)檢查量表（CMMSE）是較早普遍用于我國認(rèn)知功能篩查的量表。2011年，我們研究團(tuán)隊(duì)對上海市郊區(qū)（青浦區(qū)華新鎮(zhèn)和徐涇鎮(zhèn)）2809名60歲以上老年人群進(jìn)行認(rèn)知功能篩查，其結(jié)果顯示，僅6.2%達(dá)初中及以上受教育程度；根據(jù)MMSE評分＜24分定義為癡呆，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率高達(dá)35.6%；根據(jù)受教育程度確定劃界分，文盲MMSE評分＜18分、小學(xué)＜21分、初中及以上＜25分，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為7%［11］。2014年，我們研究團(tuán)隊(duì)對中文版改良Addenbrooke認(rèn)知功能評價量表（ACER）診斷輕度認(rèn)知損害和阿爾茨海默病的信度和效度進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示，中文版ACER量表具有良好信度和內(nèi)部一致性（Cronbach α系數(shù)0.859）；在診斷遺忘型輕度認(rèn)知損害（aMCI）方面，中文版ACER量表（＜86分定義為遺忘型輕度認(rèn)知損害）較CMMSE量表有更佳的敏感性，受試者工作特征（ROC）曲線顯示的曲線下面積（AUC）大于CMMSE量表（0.836對0.751）［12］。

除經(jīng)典Aβ等生物學(xué)標(biāo)志物外，阿爾茨海默病患者還存在血漿蛋白質(zhì)代謝組學(xué)異常。我們研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)6種蛋白標(biāo)志物組合（花生四烯酸、N，N?二甲基甘氨酸、胸腺嘧啶、谷氨酰胺、谷氨酸、胞嘧啶核苷）可用于鑒別阿爾茨海默病患者與正常人群，5種蛋白標(biāo)志物組合（胸腺嘧啶、花生四烯酸、2?氨基已二酸、N，N?二甲基甘氨酸、5，8?十四碳二烯酸）可用于鑒別遺忘型輕度認(rèn)知損害與正常人群，該項(xiàng)研究為臨床早期診斷與鑒別診斷阿爾茨海默病提供重要信息，亦提示脂肪酸代謝、單碳產(chǎn)物代謝、氨基酸代謝和核苷酸代謝均參與阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制［13］。

此外，擴(kuò)散張量成像（DTI）對臨床早期診斷阿爾茨海默病有重要提示作用。我們研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)改變主要以長纖維連接減弱為主，但神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮匦圆⑽锤淖儯?4］。進(jìn)一步分析阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能與腦電信號的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果顯示，輕度認(rèn)知損害和早期阿爾茨海默病患者工作記憶障礙主要發(fā)生于信息提取期，與額葉內(nèi)側(cè)腦電活動有關(guān)，是早期記憶障礙的重要指標(biāo)之一［15］。

四、非藥物干預(yù)措施

非藥物治療是阿爾茨海默病早期干預(yù)的重要措施。基于現(xiàn)有的輕度認(rèn)知損害和早期阿爾茨海默病隊(duì)列研究，我們研究團(tuán)隊(duì)開展長期前瞻性臨床干預(yù)試驗(yàn)。自2013年起，我們研究團(tuán)隊(duì)分別在上海市浦東新區(qū)某社會福利院［16］、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)科記憶障礙門診和上海市黃浦區(qū)五里橋社區(qū)等（部分?jǐn)?shù)據(jù)尚未發(fā)表）對不同程度認(rèn)知功能障礙患者進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助下認(rèn)知功能訓(xùn)練，結(jié)果顯示，認(rèn)知功能訓(xùn)練具有延緩部分認(rèn)知功能減退的作用，如視空間能力等，提示輕度認(rèn)知損害或癡呆早期即應(yīng)進(jìn)行認(rèn)知功能訓(xùn)練［16］。

我們研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，合理、有效的認(rèn)知功能訓(xùn)練應(yīng)根據(jù)患者個體認(rèn)知水平自動調(diào)整難度，并盡可能多地包含認(rèn)知域，其中，記憶力、注意力和視空間能力是最易干預(yù)的認(rèn)知域［17?18］。目前，我們研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)建立數(shù)百例早期認(rèn)知功能障礙患者隊(duì)列，對其進(jìn)行早期認(rèn)知功能訓(xùn)練并長期隨訪，以探討早期干預(yù)對延緩認(rèn)知功能障礙進(jìn)展的效果。

五、阿爾茨海默病專病門診管理

記憶障礙門診是阿爾茨海默病專病化管理最常見的門診診斷與治療模式。我們研究團(tuán)隊(duì)通過專家訪談和咨詢等，總結(jié)目前國內(nèi)記憶障礙門診在規(guī)范化診斷與治療方面存在的問題，包括門診名稱混亂、組成人員不盡一致、軟硬件條件差異較大、神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)量表不通用等，同時還應(yīng)推進(jìn)記憶障礙門診的社區(qū)延伸化和認(rèn)知功能障礙醫(yī)師的專科化［19］。規(guī)范記憶障礙門診，不僅可以提高疾病診斷與治療的標(biāo)準(zhǔn)化，還可以為多中心抗癡呆藥物臨床試驗(yàn)和慢性病監(jiān)測提供重要基地，極大地促進(jìn)國內(nèi)臨床與科研機(jī)構(gòu)的合作，更好地推進(jìn)我國阿爾茨海默病的臨床轉(zhuǎn)化。

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