特發性炎性脫髓鞘疾病研究進展

鐘曉南 胡學強

特發性炎性脫髓鞘疾病（IIDDs）屬于神經系統免疫性疾病，是一組包含多種亞型的譜系疾病，包括多發性硬化（MS）、視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSDs）、急性播散性腦脊髓炎（ADEM）及其他相關疾病。好發于青壯年，呈復發?緩解病程，每次發作常遺留神經系統癥狀與體征，最終導致神經功能障礙。早期診斷、密切病情監測和及時治療是改善患者長期預后的關鍵。我國國民經濟和社會發展第十二個五年規劃（以下簡稱“十二五”）時期，神經病學領域研究取得眾多矚目成就，中山大學附屬第三醫院胡學強教授研究團隊潛心于特發性炎性脫髓鞘疾病的研究，分別在病因、發病機制、臨床特點、診斷與鑒別診斷、治療策略等方面取得成果，本文擬就上述研究成果進行簡要綜述。

一、特發性炎性脫髓鞘疾病的病因

1.遺傳因素 關于西方人群基因與特發性炎性脫髓鞘疾病易感性的報道較為多見，而針對我國特發性炎性脫髓鞘疾病患者基因易感性的報道較少。國家“十二五”時期，我們課題組重點探討我國南方人群多發性硬化、視神經脊髓炎譜系疾病患者的基因易感性。已知人類白細胞抗原（HLA）基因與特發性炎性脫髓鞘疾病基因易感性的關系最為確切。我們課題組進行多發性硬化和視神經脊髓炎譜系疾病患者人類白細胞抗原組織相容性DR抗原（HLA?DR）等位基因測序，結果顯示，視神經脊髓炎譜系疾病患者DRB10901基因頻率低于正常對照者，DRB11602和DPB10501基因頻率高于多發性硬化和正常對照者［1］。除HLA相關基因外，非HLA基因也成為近年研究熱點。我們課題組首先探討水通道蛋白4（AQP4）基因多態性與視神經脊髓炎譜系疾病發病風險的相關性，結果顯示，AQP4基因3'非翻譯區（3'UTR）多態性與視神經脊髓炎譜系疾病易感性相關［2］；AQP4基因啟動子0位置1003 bp處多態性與視神經脊髓炎特異性抗體AQP4?IgG相關［3］，且這些AQP4基因多態性與視神經脊髓炎譜系疾病患者視神經炎（ON）和縱向延伸橫貫性脊髓炎（LETM）等臨床表型相關［4］。我們課題組還發現，視神經脊髓炎譜系疾病患者可能存在其他非HLA基因多態性，如白細胞介素?17（IL?17）rs763780位點T等位基因和TT基因型可能增加視神經脊髓炎譜系疾病的易感性［5］，IL?2RArs2104286 位點G等位基因可能增加視神經脊髓炎譜系疾病的易感性［6］，CD226Gly307Ser rs763361位點TT基因型也可能與視神經脊髓炎譜系疾病的發病相關［7］。此外，我們課題組進行中西方特發性炎性脫髓鞘疾病的差異性研究，結果顯示，IL?12B和IL?23R基因多態性在西方人群中與多發性硬化有關，而在我國人群中未顯示出這種關聯性［8］。我們課題組在國內首次報道一姊妹同時罹患視神經脊髓炎譜系疾病的漢族家系，先證者為女性，27歲時出現視神經炎和脊髓炎，病情反復，頭部MRI呈現丘腦和視交叉病灶，支持視神經脊髓炎譜系疾病的診斷，雖然緩解期復查血清AQP4?IgG呈陰性，但仍符合視神經脊髓炎譜系疾病的診斷；其妹37歲時出現脊髓炎和極后區綜合征等臨床表現，血清AQP4?IgG呈陽性，最終明確診斷為AQP4?IgG陽性的視神經脊髓炎譜系疾病［9］。上述研究提示遺傳因素和基因突變在特發性炎性脫髓鞘疾病發病中的重要性。

2.感染因素 感染與多發性硬化的相關性已經多項研究證實，而與視神經脊髓炎譜系疾病的相關性尚缺乏深入研究。我們課題組對幽門螺桿菌、結核分枝桿菌、腸道菌群、病毒等視神經脊髓炎譜系疾病相關感染因素的研究進展進行綜述［10］，探討特定感染與疾病的關系，發現視神經脊髓炎譜系疾病患者幽門螺桿菌陽性率高于多發性硬化患者和正常對照者；AQP4?IgG陽性患者幽門螺桿菌陽性率高于AQP4?IgG陰性患者，提示幽門螺桿菌感染與視神經脊髓炎譜系疾病相關［11］。既往認為，結核分枝桿菌感染與視神經脊髓炎譜系疾病的發病相關［12］。我們課題組的研究顯示，視神經脊髓炎譜系疾病患者與其他神經系統疾病患者患病前肺結核病史或患病同時活動性肺結核發生率無差異；根據人口統計學、病程（單相病程或復發病程）、腦脊液和MRI表現，視神經脊髓炎譜系疾病與結核性腦膜炎具有不同臨床特征；僅在視神經脊髓炎譜系疾病患者中檢出AQP4?IgG，而在合并結核性腦膜炎的視神經炎或脊髓炎患者中未檢出，因此，目前尚無證據證實既往提出的視神經脊髓炎譜系疾病與結核病之間存在關聯性的假設［13］。

二、特發性炎性脫髓鞘疾病的發病機制

1.免疫細胞 輔助性T細胞17（Th17）是在多發性硬化發病機制中占主導地位的免疫效應細胞，并在視神經脊髓炎譜系疾病的病程中發揮重要作用，故Th17細胞及其相關細胞因子成為我們課題組研究的重點。我們課題組業已報道多發性硬化和視神經脊髓炎譜系疾病患者不同Th17細胞亞型的表達水平及其隨病程的變化。國家“十二五”時期，我們課題組進一步發現，記憶性Th17細胞與多發性硬化和視神經脊髓炎譜系疾病的進展和復發相關，而靜脈滴注甲潑尼龍可以抑制記憶性Th17細胞在外周血單個核細胞（PBMC）中的比例［14］。我們課題組在外周血單個核細胞中測定其他免疫細胞，如分泌IL?17的新CD8+T細胞亞群，該細胞亞群在多發性硬化和視神經脊髓炎（NMO）復發期比例上調［15］；多發性硬化和視神經脊髓炎譜系疾病復發期分泌IL?22的CD4+T細胞和血清IL?22水平升高［16］。上述研究結果提示免疫細胞可能在特發性炎性脫髓鞘疾病的發病機制中發揮免疫效應。

2.免疫分子 我們課題組對T淋巴細胞、B淋巴細胞和T?B細胞協作相關關鍵免疫分子進行探討。CD28和細胞毒性T細胞相關抗原4（CTLA?4）是最重要的T淋巴細胞活化共刺激分子。我們課題組發現，多發性硬化和視神經脊髓炎譜系疾病患者血漿可溶性CD28水平升高，可溶性CTLA?4水平下降［17］。CD40L是T?B細胞協作相關關鍵免疫分子，既往研究顯示，多發性硬化患者血清CD40L水平升高［18］。我們課題組發現，多發性硬化患者和視神經脊髓炎譜系疾病患者血清CD40L水平均升高，并與血清總IgG水平和腦脊液IgG指數等體液免疫指標呈正相關［19］。IL?21/IL?21R 可以調節 T 淋巴細胞和B淋巴細胞增殖和活化，我們課題組既往發現，視神經脊髓炎譜系疾病患者血清IL?21水平升高［15］；進一步研究顯示，與其他非炎癥性神經系統疾病相比，視神經脊髓炎譜系疾病患者腦脊液IL?21水平升高，多發性硬化患者腦脊液IL?21水平也存在升高趨勢，且與補體等體液免疫指標相關，自身抗體陽性的患者血清IL?21水平更高［20］。腫瘤壞死因子（TNF）家族B細胞激活因子（BAFF）和增殖誘導配體（APRIL）是兩個重要的B淋巴細胞存活因子，業已證實多發性硬化患者外周血BAFF和APRIL mRNA水平升高［21］。我們課題組進一步證實，多發性硬化和視神經脊髓炎譜系疾病患者腦脊液BAFF和APRIL水平高于對照組，特別是視神經脊髓炎譜系疾病患者，且二者殘疾程度隨腦脊液BAFF水平的升高而加重；視神經脊髓炎譜系疾病患者擴展殘疾狀態量表（EDSS）評分與腦脊液APRIL水平呈正相關［22］。IL?6是維持體液免疫應答的炎性因子，業已證實視神經脊髓炎譜系疾病患者腦脊液IL?6水平升高［23］。可溶性 IL?6受體（IL?6R）是 IL?6的配體，我們課題組發現，視神經脊髓炎譜系疾病患者腦脊液可溶性IL?6R水平升高，且與EDSS評分呈正相關［24］。高遷移率族蛋白 1（HMGB1）活化核因子輕鏈，激活B淋巴細胞并釋放細胞因子，我們課題組的研究顯示，視神經脊髓炎患者腦脊液HMGB1水平升高，且可以反映炎癥反應程度［25］。CXCL13是最強的B淋巴細胞趨化因子之一，可以調節次級淋巴組織發育和B淋巴細胞遷移［26］，我們課題組發現，多發性硬化和視神經脊髓炎譜系疾病患者腦脊液CXCL13水平升高，且與病情嚴重程度相關［27］。IL?32是參與免疫介導的慢性炎性因子，我們課題組的研究顯示，多發性硬化和視神經脊髓炎譜系疾病患者血漿IL?32水平升高，尤以后者明顯；IL?32水平還與視神經脊髓炎譜系疾病患者IL?17、IL?6等炎性因子水平、EDSS評分呈正相關［28］。我們課題組還對視神經脊髓炎譜系疾病患者免疫分子進行篩查，共檢測102種細胞因子和34種趨化因子，除已報道的免疫分子外，還發現IL?16和CC趨化因子配體19（CCL19）亦在視神經脊髓炎譜系疾病發病機制中發揮促炎癥反應作用，而IL?19水平在復發期下降，可能提示抗炎癥反應作用［29］。上述T淋巴細胞和B淋巴細胞相關免疫分子表達變化提示其在特發性炎性脫髓鞘疾病的免疫應答中占據重要地位。

3.神經變性相關效應分子 在特發性炎性脫髓鞘疾病的發病機制中，除免疫系統外，神經退行性變亦逐漸受到重視，如軸索和神經元缺失等病理改變。神經絲是神經元軸索的特異性結構，是軸索損害的潛在腦脊液生物學標志物，我們課題組發現，視神經脊髓炎譜系疾病患者腦脊液神經絲重鏈（NfH）和輕鏈（NfL）水平均高于其他非炎癥性神經系統疾病患者，尤其神經絲輕鏈水平甚至高于多發性硬化患者，而多發性硬化患者神經絲輕鏈水平亦高于其他非炎癥性神經系統疾病患者，且二者在復發期隨腦脊液神經絲輕鏈水平的升高而呈現神經功能缺損加重趨勢［30］。α?突觸核蛋白（α?Syn）是突觸前終端最豐富的蛋白質之一，腦脊液α?Syn水平升高提示突觸功能障礙和神經細胞凋亡，我們課題組的研究顯示，多發性硬化和視神經脊髓炎譜系疾病患者腦脊液α?Syn水平高于帕金森病患者和其他非炎癥性神經系統疾病患者，且其升高程度與神經功能障礙程度呈正相關［31］。β?淀粉樣蛋白（Aβ）是另一種重要的神經變性病生物學標志物，我們課題組的研究顯示，繼發進展型多發性硬化（SPMS）患者腦脊液A β水平高于復發?緩解型多發性硬化（RRMS）患者，多發性硬化和臨床孤立綜合征（CIS）患者腦脊液Aβ水平與T2WI高信號病灶數目呈正相關［32］。上述研究結果揭示神經退行性變在特發性炎性脫髓鞘疾病發病機制中發揮重要作用。

4.血管系統相關效應分子 血管病變和血管內皮功能障礙也可能參與特發性炎性脫髓鞘疾病的發病機制。穿透素3（PTX3）是一種促炎癥反應蛋白，也是一種新的炎癥性血管病變標志物。我們課題組發現，多發性硬化和視神經脊髓炎譜系疾病患者血漿PTX3水平升高，且復發期較緩解期升高得更加明顯，其表達變化與神經功能障礙程度呈正相關［33］；此外，多發性硬化和視神經脊髓炎譜系疾病患者血清微血管抗體水平升高，其中抗血管內皮細胞抗體陽性的多發性硬化患者復發事件和脊髓病變較陰性患者更為常見［34］。

三、我國特發性炎性脫髓鞘疾病的臨床特點

1.臨床癥狀與體征 特發性炎性脫髓鞘疾病是一類異質性疾病，由于遺傳背景和地域差異，亞洲患者的臨床特點與西方不同。我們課題組進行我國最大樣本量的多發性硬化臨床研究，總結我國多發性硬化的臨床特點并探討多發性硬化與視神經脊髓炎譜系疾病和急性播散性腦脊髓炎的鑒別診斷要點。視神經炎和脊髓炎是視神經脊髓炎譜系疾病的最重要核心癥狀，對我國特發性炎性脫髓鞘疾病患者的診斷與鑒別診斷尤為重要。我們課題組發現，視神經脊髓炎譜系疾病患者視神經炎發生率高于多發性硬化患者，更嚴重的視力下降和更突出的雙眼受累是其臨床特點［35］。我們課題組在國內首次總結特發性炎性脫髓鞘疾病相關急性橫貫性脊髓炎（ATM）臨床特點，結果顯示，與西方患者部分性急性橫貫性脊髓炎（APTM）和完全性急性橫貫性脊髓炎（ACTM）分類方法不同，我國患者脊髓病灶長度是預測臨床預后和長期病殘的因素：伴縱向延伸橫貫性脊髓炎的復發性急性橫貫性脊髓炎患者血清AQP4?IgG陽性率較高，脊髓病灶主要累及中央灰質，嚴重的長期病殘與視神經脊髓炎譜系疾病相關急性橫貫性脊髓炎相似；不伴縱向延伸橫貫性脊髓炎的復發性急性橫貫性脊髓炎患者血清AQP4?IgG陽性率較低，脊髓病灶主要累及周圍白質，神經功能恢復良好與多發性硬化相關急性橫貫性脊髓炎相似［36］。我們課題組的另一項研究顯示，視神經脊髓炎譜系疾病患者腹壁反射消失和下肢病理征陽性發生率高于多發性硬化患者，且與MRI顯示的較嚴重的脊髓橫斷面損傷相關，此與視神經脊髓炎譜系疾病患者病情較多發性硬化患者更嚴重的特點相一致［37］。除視神經脊髓炎譜系疾病核心癥狀外，我們課題組還對非典型癥狀進行研究，共納入64例AQP4?IgG陽性的視神經脊髓炎譜系疾病患者，18例（28.13%）出現瘙癢癥狀，表明瘙癢癥狀在視神經脊髓炎譜系疾病患者中并不少見；導致瘙癢的責任病灶多位于脊髓，無相應脊髓病灶的患者，中腦導水管周圍灰質病灶亦較為常見［38］。此后發表的國外研究亦證實我們課題組的結論［39］。視神經脊髓炎譜系疾病患者常同時合并其他自身免疫性疾病，亦是我們課題組的研究范疇，合并其他自身免疫性疾病的視神經脊髓炎譜系疾病患者腦脊液白細胞計數和蛋白定量以及血清C?反應蛋白（CRP）和總IgG水平升高，自身抗體陽性率較高，腦部病灶多見［40］；抗甲狀腺過氧化物酶（TPO）抗體陽性和抗甲狀腺球蛋白（TG）抗體陽性的視神經脊髓炎譜系疾病患者較為常見，我們課題組納入50例視神經脊髓炎譜系疾病患者，15例合并甲狀腺疾病、20例合并血清TPO水平升高、15例合并血清TG水平升高，此類患者多合并縱向延伸橫貫性脊髓炎；抗TPO抗體陽性和腦脊液異常（白細胞計數或蛋白定量升高）與縱向延伸橫貫性脊髓炎相關，提示二者可能是脊髓病變嚴重程度的預測因素［41］。我們課題組還發現，視神經脊髓炎譜系疾病與自身抗體表達變化密切相關，特別是抗核抗體（ANA）和抗干燥綜合征 A型抗體（SSA）/抗 Ro抗體［42］。我們課題組探討急性播散性腦脊髓炎與多發性硬化臨床表現的異同，結果顯示，急性播散性腦脊髓炎患者發病年齡小于多發性硬化患者，通常有前驅感染史，發熱、腦膜刺激征、腦部病變、癲發作更常見，實驗室檢查血常規白細胞計數、血清C?反應蛋白和紅細胞沉降率（ESR）、腦脊液白細胞計數高于多發性硬化患者，MRI顯示皮質灰質病灶、基底節區灰質病灶和腦干病灶更常見，脊髓病灶多近中央分布、病灶界限模糊；而多發性硬化患者近皮質白質病灶、側腦室旁病灶和胼胝體病灶多見，脊髓病灶多呈偏心分布，界限清晰，表明二者無論在流行病學、臨床表現，還是腦脊液和MRI表現方面均存有差異［43］。此外，我們課題組還總結較大樣本量的急性播散性腦脊髓炎患者臨床特點，臨床表現多樣且可轉化為多發性硬化和視神經脊髓炎，故急性播散性腦脊髓炎可能是一組臨床綜合征，而非獨立疾病實體［44］。

2.生化代謝指標 我們課題組還探討特發性炎性脫髓鞘疾病的生化代謝指標表達變化。25?羥維生素D3業已證實在多種自身免疫性疾病的發病機制中發揮保護作用，其表達下調具有促炎癥反應作用［45］。我們課題組發現，視神經脊髓炎譜系疾病患者血清25?羥維生素D3水平低于正常對照者，尤其急性期水平更低，且與EDSS評分呈負相關［46］。尿酸和膽紅素是具有重要生理學作用的抗氧化劑。我們課題組的研究顯示，多發性硬化患者血清尿酸和膽紅素水平低于短暫性腦缺血發作（TIA）患者、缺血性卒中患者、腦出血患者和正常對照者，且與性別和病程相關［47］，而視神經脊髓炎譜系疾病患者血清尿酸、膽紅素和白蛋白水平低于多發性硬化患者、缺血性卒中患者和正常對照者［48］。進一步探討上述指標在腦脊液中的表達變化，結果顯示，視神經脊髓炎譜系疾病患者腦脊液尿酸水平升高，活動期高于緩解期、長病程高于短病程，尤其血?腦屏障破壞、腦部病變的患者更高；多元回歸分析，腦脊液尿酸水平與視神經脊髓炎譜系疾病患者血?腦屏障指數和血清尿酸水平呈正相關，提示視神經脊髓炎譜系疾病患者復發期腦脊液尿酸水平可能由血清尿酸水平和血?腦屏障完整性共同調節［49］。這些具有神經保護和損害雙重作用的生物學標志物表達異常，提示多發性硬化和視神經脊髓炎譜系疾病患者存在抗氧化能力缺陷。此外，血清堿性磷酸酶（ALP）和γ?谷氨酰轉移酶（GGT）對維持血?腦屏障內皮細胞增殖具有重要作用，我們課題組的研究顯示，視神經脊髓炎譜系疾病患者血清堿性磷酸酶和谷氨酰轉移酶水平均高于多發性硬化患者、帕金森病患者和正常對照者，且與年齡和發病次數呈正相關［50］。進一步結合病情和血?腦屏障指數等綜合分析，發現多發性硬化和視神經脊髓炎譜系疾病患者血清谷氨酰轉移酶水平與EDSS評分、血?腦屏障指數呈正相關，提示多發性硬化和視神經脊髓炎譜系疾病患者血?腦屏障破壞［51］。文獻報道，鐵代謝異常也參與特發性炎性脫髓鞘疾病的發病機制［52］。我們課題組的研究顯示，視神經脊髓炎譜系疾病患者血清鐵降低、鐵蛋白升高，且血清鐵與年齡呈正相關，提示鐵代謝異常反映出視神經脊髓炎譜系疾病患者的慢性氧化損傷［53］。

3.MRI 既往對特發性炎性脫髓鞘疾病患者腦深部灰質病灶的研究較少。我們課題組的研究顯示，急性播散性腦脊髓炎患者殼核受累較多發性硬化和視神經脊髓炎譜系疾病患者更為常見；與兒童不同，丘腦受累可能對成人急性播散性腦脊髓炎與多發性硬化的鑒別診斷無意義；急性播散性腦脊髓炎患者丘腦病灶直徑大于視神經脊髓炎譜系疾病患者；視神經脊髓炎譜系疾病患者下丘腦病灶較多發性硬化和急性播散性腦脊髓炎患者更為常見，雙側下丘腦受累有助于區分多發性硬化與視神經脊髓炎譜系疾病［54］。我們課題組還對特發性炎性脫髓鞘疾病患者的腦干病灶進行研究，急性播散性腦脊髓炎患者中腦病灶多見，位于腦干腹側，呈對稱性分布，邊界欠清晰；視神經脊髓炎譜系疾病患者腦干病灶累及延髓背側，呈不對稱性；多發性硬化患者腦干病灶呈不對稱性，邊界清晰［55］。我們課題組不斷嘗試新的影像學技術用于特發性炎性脫髓鞘疾病的診斷和病情評價。磁共振波譜成像（MRS）研究顯示，多發性硬化患者腦組織病灶N?乙酰天冬氨酸（NAA）/肌酐（Cr）比值低于對側表觀正常腦白質（NAWM），視神經脊髓炎譜系疾病患者NAA/Cr比值、膽堿（Cho）/Cr比值和肌醇（mI）/Cr比值與對側表觀正常腦白質無明顯差異，提示多發性硬化患者可能較視神經脊髓炎譜系疾病患者存在更嚴重的神經元軸突損害［56］。上述影像學特點有助于鑒別診斷不同亞型特發性炎性脫髓鞘疾病。我們課題組重點研究視神經脊髓炎譜系疾病的影像學特點，除視神經和脊髓癥狀外，大腦癥狀也列入新的視神經脊髓炎譜系疾病診斷標準，成為一項核心癥狀，并逐漸引起關注。廣泛性腦部病灶在視神經脊髓炎譜系疾病患者中并不少見，可以根據形態學分為瘤樣病變、急性播散性腦脊髓炎樣病變、多發性硬化樣病變、可逆性后部腦病綜合征（RPES）樣病變；與無廣泛性腦部病灶的患者相比，有廣泛性腦部病灶的患者腦部病變和同源性偏盲發生率增加，血清AQP4?IgG陽性率升高，免疫學指標如C?反應蛋白和紅細胞沉降率升高，復發次數和EDSS評分增加，因此，視神經脊髓炎譜系疾病患者的廣泛性腦部病灶可能提示更高的疾病活動和更差的臨床預后［57］。進一步研究顯示，視神經脊髓炎譜系疾病患者的腦部瘤樣脫髓鞘病變臨床并不少見，多伴不同類型腦病，影像學顯示病變急性期多不強化，伴廣泛性血管源性水腫［58］。我們課題組對2例伴瘤樣脫髓鞘病變的視神經脊髓炎譜系疾病患者進行病理學檢查，結果顯示，病灶特點為腦組織水腫，神經膠質細胞、淋巴細胞、泡沫樣巨噬細胞浸潤，血管周圍炎癥反應［59］。此外，我們課題組還探討AQP4?IgG對以腦干病灶為首發癥狀的臨床孤立綜合征患者轉歸的影響，結果顯示，AQP4?IgG陽性患者隨病程進展為視神經脊髓炎譜系疾病比例、消化系統相關性腦干癥狀發生率、腦脊液IgG指數和末次隨訪時EDSS評分、延髓病灶和腦干背側病灶數目均高于AQP4?IgG陰性患者，再次證實AQP4?IgG在視神經脊髓炎譜系疾病患者轉歸中的重要預測作用［60］。我們重點分析視神經脊髓炎譜系疾病患者的延髓病灶，發現其比例高達25.88%（44/170），有延髓病灶的患者年平均復發率和EDSS評分較高，常表現為頭痛、眩暈、眼球震顫、構音障礙、頑固性呃逆和惡心、嗆咳、吞咽困難、運動障礙和神經性疼痛等，也常合并甲狀腺疾病，影像學可見更多的腦部病變和縱向延伸橫貫性脊髓炎，因此，延髓病灶可能提示更嚴重的神經系統損害和不良預后［61］。我們課題組在對脊髓病灶的研究中發現視神經脊髓炎譜系疾病的新的影像學特征，AQP4?IgG陽性或陰性患者表現出不同的脊髓病灶，AQP4?IgG陰性患者病灶多位于脊髓周圍，AQP4?IgG陽性患者病灶更常見于脊髓中央［62］；視神經脊髓炎譜系疾病可以合并脊髓萎縮病灶，此類患者病程較長，EDSS評分較高，直腸和膀胱功能障礙、運動障礙和感覺障礙更加常見，C?反應蛋白和紅細胞沉降率較高，多合并頸髓病變［63?64］；視神經脊髓炎譜系疾病伴脊髓空洞癥（SM）樣表現以女性多見，臨床特點為肢體疼痛，病情易進展，病殘率和復發率較高，血清AQP4?IgG陽性常見，縱向延伸橫貫性脊髓炎常見，脊髓空洞主要發生于下頸髓和上胸髓［65］，提示脊髓萎縮和脊髓空洞癥可以用于預測視神經脊髓炎譜系疾病更嚴重的神經功能障礙和更差的預后。我們課題組在國內首先系統報告視神經脊髓炎譜系疾病的“線樣征”病灶，包括“線樣延髓征”、“線樣延髓脊髓征”、“線樣脊髓征”，且與AQP4?IgG具有相關性，存在“線樣征”病灶的患者AQP4?IgG陽性率較高；“線樣征”病灶亦可以作為視神經脊髓炎譜系疾病的首發癥狀，大多數患者的“線樣征”病灶早于縱向延伸橫貫性脊髓炎，但以“線樣征”病灶首發的患者病程中出現縱向延伸橫貫性脊髓炎的時間較短，提示“線樣征”病灶是縱向延伸橫貫性脊髓炎的前驅表現，有助于早期診斷視神經脊髓炎和縱向延伸橫貫性脊髓炎［66］。

4.其他輔助檢查 眼震視圖是臨床檢測眼震較為敏感的方法。我們課題組通過眼震視圖發現，多發性硬化患者眼球運動障礙陽性率為68.75%，其中掃視異常、平穩跟蹤試驗異常和視動眼震異常發生率均高于突發性耳聾患者；視神經脊髓炎譜系疾病患者眼球運動障礙陽性率為80%，其中掃視異常、凝視異常、平穩跟蹤試驗異常和視動眼震異常發生率均高于突發性耳聾患者；眼震視圖檢查眼球運動障礙的陽性率高于床邊神經系統查體，提示患者存在MRI不能分辨的顱內病灶［67］。

四、特發性炎性脫髓鞘疾病特殊亞型的診斷與治療

視神經脊髓炎譜系疾病患者發病高峰年齡近40歲，近年低齡和高齡患者報道逐漸增多。2015年的視神經脊髓炎譜系疾病診斷標準指出，兒童視神經脊髓炎譜系疾病患者的大多數臨床、神經影像學和實驗室特征與成年患者相似［68］，但遲發性視神經脊髓炎譜系疾病的定義和特點尚無定論。我們課題組對遲發性視神經脊髓炎譜系疾病的臨床特點產生疑問［69］，并通過較大樣本量的臨床研究總結遲發性視神經脊髓炎譜系疾病的臨床特點，結果顯示，出現首發癥狀至明確診斷時間較長，并發癥較多，病情較重，影像學病灶不典型［70］。

性別和內分泌因素常影響自身免疫性疾病的免疫學機制和臨床表現。關于性別對特發性炎性脫髓鞘疾病影響的報道較多。我們課題組進行性別對特發性炎性脫髓鞘疾病修飾治療效應影響的Meta分析，納入14項臨床研究共11 425例多發性硬化患者，11項為隨機對照試驗、3項為隊列研究，均存在亞組分析的局限性，難以得出確切結論，尚待更多研究以更好地解釋性別對特發性炎性脫髓鞘疾病修飾治療效應的影響［71］。妊娠與特發性炎性脫髓鞘疾病相互影響，我們課題組發現，女性視神經脊髓炎譜系疾病患者早產率增加，產后年復發率和神經功能障礙發生率高于妊娠前［72］；多發性硬化患者較視神經脊髓炎譜系疾病患者更易在妊娠期、分娩期或流產期出現首發癥狀，而視神經脊髓炎譜系疾病患者、多發性硬化患者與正常對照者妊娠結局無明顯差異［73］。我們課題組報告1例AQP4?IgG陽性的復發性視神經脊髓炎譜系疾病患者妊娠期檢出胎兒缺指畸形，胎盤組織學顯示中度炎性浸潤，但此類患者的胎兒畸形與炎癥反應和AQP4?IgG表達變化的關系尚待進一步明確［74］。

五、特發性炎性脫髓鞘疾病的罕見病例

我們課題組報告多例特發性炎性脫髓鞘疾病的罕見病例。1例視神經脊髓炎譜系疾病合并干燥綜合征（SS）和遠端腎小管酸中毒病例［75］；1例有類似視神經脊髓炎腦部病灶的AQP4?IgG陰性的復發性視神經炎病例［76］；亦有關于視神經脊髓炎譜系疾病合并皮質灰質受累和額顳葉萎縮致認知功能障礙和行為異常［77］，以及治療過程中血清 AQP4?IgG轉為陰性但臨床癥狀并未改善的視神經脊髓炎譜系疾病的報道［78］。上述特殊病例的部分特點已納入視神經脊髓炎譜系疾病診斷標準或常見臨床表現中，提示對于特發性炎性脫髓鞘疾病這類異質性疾病，病例報道可以為更詳細地描述臨床表現、更清晰地認識發病機制提供線索和思路。

六、特發性炎性脫髓鞘疾病的生物學標志物

1.AQP4?IgG AQP4?IgG 的出現使視神經脊髓炎譜系疾病正式成為一種獨立于多發性硬化的疾病，迄今AQP4?IgG仍是視神經脊髓炎譜系疾病與其他疾病鑒別診斷的特異性生物學標志物。既往AQP4?IgG的檢測主要采用國外檢測技術和試劑盒。國家“十二五”時期，我們課題組分別建立以C57BL/6小鼠小腦、腎臟和胃冰凍切片為基質的AQP4?IgG檢測技術，并首次建立以猴腦為基質的AQP4?IgG檢測技術［79］。采用不同方法重復檢測可以更敏感地測定視神經脊髓炎譜系疾病患者血清AQP4?IgG 表達變化［80］，而腦脊液 AQP4?IgG 檢測可以補充血清檢測結果，二者聯合可增加AQP4?IgG陽性率［81］。我們課題組證實血清AQP4?IgG在我國視神經脊髓炎譜系疾病的診斷與鑒別診斷中具有重要作用［82］；并進一步探討該項指標在特發性炎性脫髓鞘疾病診斷與鑒別診斷中的作用，結果顯示，AQP4?IgG陽性的急性腦干綜合征患者隨病程進展最終診斷為視神經脊髓炎譜系疾病的比例較高，IgG指數和神經功能障礙程度較高，極后區癥狀發生率較高，MRI矢狀位延髓病灶和橫斷面腦干背側病灶多見，提示AQP4?IgG陽性的急性腦干綜合征可能是視神經脊髓炎譜系疾病的一種空間限制綜合征［83］。

2.寡克隆區帶 我們課題組對目前最為確切的多發性硬化腦脊液生物學標志物寡克隆區帶（OB）進行研究。盡管一般認為我國多發性硬化患者腦脊液寡克隆區帶陽性率低于西方患者，但我們課題組觀察到多發性硬化患者腦脊液寡克隆區帶陽性率、IgG指數和24小時IgG合成率升高比例均高于視神經脊髓炎譜系疾病及其他脫髓鞘疾病患者、其他神經系統炎癥性疾病和非炎癥性疾病患者，視神經脊髓炎譜系疾病患者腦脊液寡克隆區帶陽性率亦高于神經系統非炎癥性疾病患者；寡克隆區帶陽性的多發性硬化患者女性、EDSS評分、IgG指數和24小時IgG合成率均高于寡克隆區帶陰性患者［84］，提示腦脊液寡克隆區帶對我國特發性炎性脫髓鞘疾病的鑒別診斷和病情評價具有重要意義。

七、特發性炎性脫髓鞘疾病的治療策略

我們課題組既往探討激素沖擊療法、干擾素?β（IFN?β）等免疫調節治療，國家“十二五”時期進一步探討特發性炎性脫髓鞘疾病新的治療策略，視神經脊髓炎譜系疾病緩解期采用硫唑嘌呤聯合小劑量激素治療，年復發率顯著下降，生存曲線分析亦顯示復發風險顯著下降，神經功能明顯改善，提示該治療方案安全、有效［85］。我們課題組采用硫唑嘌呤聯合甲潑尼龍治療1例10歲血清髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）?IgG陽性的多發性硬化患者，經過5年隨訪，臨床癥狀和影像學穩定，血清MOG?IgG轉為陰性，并未出現明顯不良反應，提示在目前缺乏兒童特發性炎性脫髓鞘疾病治療經驗的情況下，硫唑嘌呤可能是一種選擇［86］。為探討硫唑嘌呤的不良反應，我們課題組觀察各種中樞神經系統疾病患者TPMT基因突變比例，證實TPMT*3C雜合子突變的特發性炎性脫髓鞘疾病患者應用硫唑嘌呤具有較高的不良反應風險，強調此類患者應用硫唑嘌呤前行TPMT基因檢測的必要性［87］。我們課題組還對托珠單抗治療難治性視神經脊髓炎譜系疾病進行小樣本初步觀察，結果顯示，視神經脊髓炎譜系疾病患者年復發率降低，EDSS評分減少，未發生嚴重不良反應，提示托珠單抗可能是一種治療難治性視神經脊髓炎譜系疾病的有效藥物［88］。

除上述成功經驗外，還存在治療效果欠佳的試驗。既往研究顯示，利妥昔單抗是治療難治性視神經脊髓炎譜系疾病的藥物［89］，我們課題組報告2例對利妥昔單抗療效不滿意且治療后癥狀惡化的患者［90］，1例為干擾素?β加劇多相性播散性腦脊髓炎癥狀的患者［91］。上述研究提示應注意藥物治療的個體化選擇，激勵臨床醫師繼續尋找治療難治性特發性炎性脫髓鞘疾病的新策略。

綜上所述，特發性炎性脫髓鞘疾病給家庭和社會帶來沉重負擔。早期診斷、嚴密病情監測、及時治療是改善長期預后的關鍵因素。國家“十二五”時期，我們課題組的研究成果加深了我們對特發性炎性脫髓鞘疾病的認識，推動了疾病的早期診斷與治療，延緩殘疾進展，改善生活質量。然而，特發性炎性脫髓鞘疾病作為發病機制復雜的異質性疾病，尚有很多未知領域待進一步研究。

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