吉非替尼引起急性肝功能損害、全血細(xì)胞減少1例

蔡煒 何能輝 邵明雯

（武警江蘇省總隊(duì)醫(yī)院腫瘤科 江蘇 揚(yáng)州 225003）

患者女，55歲，因咳嗽咯痰1月行胸部CT檢查提示右上肺病變，兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，肺穿刺活檢病理為（右上肺）腺癌，PETCT提示右上肺癌兩肺、縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，基因檢測(cè)EGFR21外顯子L858R錯(cuò)義突變，給予吉非替尼250mg每日一次口服治療，未服用其它藥物。服用吉非替尼11天后于2018年4月10日入院常規(guī)復(fù)查，既往有“膽囊切除術(shù)”及“子宮切除術(shù)”史，無(wú)藥物過(guò)敏史。入院查體：體溫 36.5℃ 全身皮膚未見(jiàn)明顯皮疹，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。聽(tīng)診雙肺呼吸音清，未聞及干濕性羅音及胸膜摩擦音。腹部平坦，可見(jiàn)陳舊手術(shù)瘢痕，全腹無(wú)壓痛，無(wú)反跳痛及肌緊張，未捫及包塊，肝脾肋下未觸及，肝脾區(qū)無(wú)叩痛，移動(dòng)濁音陰性，腸鳴音正常。入院后血常規(guī)白細(xì)胞4.55×109/L，血紅蛋白97g/L，血小板212×109/L，肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶83.2U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶76.4U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶148.7U/L，堿性磷酸酶146U/L余正常，腎功能、電解質(zhì)、腫瘤標(biāo)志物無(wú)明顯異常，HIV、梅毒、乙肝病原學(xué)標(biāo)志均為陰性，胸部CT提示右肺上葉尖段結(jié)節(jié)樣影，縱隔及右肺門(mén)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，右側(cè)胸膜增厚。4月24日患者出現(xiàn)上腹部脹痛，納差，肝功能總膽紅素19.81umol/L，直接膽紅素9.48umol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶676.3U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶834.8U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶491.0U/L，堿性磷酸酶575.9U/L，B超提示脂肪肝，停用吉非替尼，給予復(fù)方甘草酸單胺、還原性谷胱甘肽等保肝治療。患者一般情況差，肝功能指標(biāo)逐步升高，肝炎學(xué)指標(biāo)甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝、庚肝均陰性，上腹部CT提示脂肪肝，脾稍大。患者5月12日復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞4.88×109/L，血紅蛋白74g/L，血小板222×109/L，肝功能總膽紅素184.89umol/L，直接膽紅素81.41umol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶1305.6U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶1226.3U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶387.0U/L，堿性磷酸酶304.1U/L，白蛋白27.5g/L，患者無(wú)明顯出血癥狀。患者要求轉(zhuǎn)院于南京八一醫(yī)院給予保肝支持治療，患者肝功能指標(biāo)逐漸下降，血常規(guī)結(jié)果提示三系進(jìn)行性下降，再次入院5月26日血常規(guī)白細(xì)胞1.82×109/L，血紅蛋白61g/L，血小板2×109/L，肝功能總膽紅素61.6umol/L，直接膽紅素25.41umol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶336U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶236.4U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶370U/L，堿性磷酸酶222U/L，白蛋白31.3g/L，CRP17.2mg/L，給予粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人白介素一1l刺激骨髓造血功能、輸注紅細(xì)胞、血漿及血小板支持，5月28日復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞2.59×109/L，血紅蛋白68g/L，血小板22×109/L，6月2日解少量黑便，并出現(xiàn)胸前區(qū)皮下出血，3日凌晨突然出現(xiàn)意識(shí)喪失，呼吸急促，心率及血壓下降，復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞2.04×109/L，血紅蛋白53g/L，血小板1×109/L，予以積極搶救措施后患者癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，家屬放棄治療，宣告死亡。

討論

吉非替尼是一種口服表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，廣泛應(yīng)用于EGFR基因突變局部晚期非小細(xì)胞肺癌的治療。本例患者為亞裔女性，不吸煙，病理為肺腺癌，基因檢測(cè)EGFR21外顯子L858R錯(cuò)義突變，是應(yīng)用吉非替尼治療的優(yōu)勢(shì)人群。本例患者治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損害，后期出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，最終導(dǎo)致死亡。

吉非替尼最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮膚反應(yīng)，通常是可逆的。肝功能異常，主要包括無(wú)癥狀性輕或中度轉(zhuǎn)氨酶升高，出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損害少見(jiàn)，全血細(xì)胞減少未見(jiàn)臨床報(bào)道。本例患者服用吉非替尼11天后入院肝功能檢查轉(zhuǎn)氨酶輕度增高，未服用其它藥物，25天后肝功能明顯損害，根據(jù) Naranjo藥物不良反應(yīng)（ADR adverse drug reaction）[1]評(píng)分為6分，判定其嚴(yán)重肝功能損害的發(fā)生很可能與吉非替尼相關(guān)。該患者停用吉非替尼18天后出現(xiàn)血紅蛋白明顯下降，逐漸出現(xiàn)全血細(xì)胞進(jìn)行性下降，導(dǎo)致死亡。該患者治療過(guò)程中應(yīng)用了大量的保肝降酶藥物，ADR評(píng)分為2分，全血細(xì)胞減少可能與吉非替尼相關(guān)。

文獻(xiàn)報(bào)道吉非替尼不良反應(yīng)最快出現(xiàn)在用藥后2～3天內(nèi),最遲用藥2年后出現(xiàn)，通常在1～6周內(nèi)出現(xiàn)[2]。新加坡學(xué)者Teo YL[3]Meta分析顯示服用酪氨酸激酶抑制劑致使患者肝毒性風(fēng)險(xiǎn)大大增加，主要表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、及總膽紅素（TB）的異常升高。有學(xué)者報(bào)道吉非替尼3 級(jí)以上的肝毒性發(fā)生率最高27.6%[4]，體外試驗(yàn)表明吉非替尼主要通過(guò)肝內(nèi)CYP3A4代謝，并通過(guò)膽汁排泄，有學(xué)者認(rèn)為吉非替尼誘導(dǎo)肝損傷可能與P450酶系活性降低有關(guān)[5]。本例患者腹部B超及CT未見(jiàn)肝轉(zhuǎn)移，肝炎病原學(xué)標(biāo)志均陰性，服用吉非替尼25天后出現(xiàn)明顯肝功能損害，可能由于吉非替尼代謝減慢，肝臟蓄積，增加肝細(xì)胞毒性，與劑量呈一定相關(guān)性。肝功能損害峰值出現(xiàn)在停用吉非替尼18天后，通過(guò)保肝、退黃、補(bǔ)充白蛋白等治療后，停藥1個(gè)月后肝功能指標(biāo)逐步好轉(zhuǎn)。

該患者停用吉非替尼18天后出現(xiàn)血紅蛋白明顯下降，逐漸出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，血小板、白細(xì)胞三系進(jìn)行性下降，但因該患者拒絕骨髓穿刺，未能明確骨髓情況。有文獻(xiàn)報(bào)道吉非替尼誘發(fā)溶血性貧血導(dǎo)致紅細(xì)胞下降[6]，未見(jiàn)全血細(xì)胞三系下降報(bào)道。回顧分析患者可能出現(xiàn)骨髓抑制，骨髓抑制是化療藥物是最常見(jiàn)的誘因，但骨髓抑制以白細(xì)胞下降最多見(jiàn)，其次為血小板下降，貧血相對(duì)較少，患者以貧血為首發(fā)癥狀，不太符合骨髓抑制的通常表現(xiàn)。患者治療中應(yīng)用大量保肝降酶藥物，全血細(xì)胞減少原因吉非替尼既不能被充分證實(shí)，也不能被完全否定。吉非替尼引起全血細(xì)胞減少原因不明，可能與肝功能損害后藥物代謝減慢，藥物蓄積有一定相關(guān)性。

肺癌患者初次服用吉非替尼治療中，要密切觀察肝功能變化，出現(xiàn)肝功能損害，要及時(shí)調(diào)整劑量或停藥觀察。肝功能損害的治療過(guò)程中，要注意觀察血細(xì)胞的變化，及時(shí)干預(yù)，防止出現(xiàn)嚴(yán)重后果。