妊娠合并抗磷脂抗體綜合征的現狀及進展

孫美蓉，賈桂風，蔣 帥，溫 巖*

(1.吉林大學第一醫院二部 婦產科，吉林 長春130000；2.寧夏醫科大學，寧夏 銀川750004)

抗磷脂綜抗體合征(antiphospholipid syndrome,APS)是非炎癥性的一種自身免疫性病，特點為抗磷脂抗體(Antiphospholipid antibody，aPL)持續中高效價陽性，其最常見的臨床表現有動脈或靜脈血栓形成和/或反復的不良妊娠等，其發病機制目前尚未完全明確。因此，加強對妊娠合并 APS的認識有利于更好地進行臨床干預，降低血栓及孕期合并癥的發生率，改善患者的妊娠結局。本篇綜述主要研究妊娠合并APS的現狀以及研究進展。

1 妊娠合并抗磷脂抗體綜合征的現狀

抗磷脂抗體綜合征以年輕女性多見，女性占APS患者約70%。以育齡期女性多見，且在妊娠期的發病率最高[1]。臨床表現以不良妊娠和/或血栓形成最為多見。復發性流產是指和同一性伴侶連續出現≥2次、在孕20周前的流產，是引起女性不育的一個重要原因。APS最常見的產科并發癥是不良妊娠，多數為復發性流產，而約80%的患者為妊娠早期(孕12w前)流產。國內文獻報道，APS患者發生妊娠丟失的概率為 23.8%-52.3%，以復發性流產和胎死宮內最多見[2]，約 5%-20%的復發性流產患者存在持續抗磷脂抗體陽性[3]。如果未進行臨床干預，高達90%的抗磷脂抗體陽性患者可再次發生妊娠丟失[4]。國外研究表明， APS患者易患血栓，原因是aPL是血栓形成的危險因素。若APS患者體內三種抗體(aCL、 LA、抗β2-GPⅠ抗體)均為陽性，罹患血栓的風險增加。

2 妊娠合并APS的臨床表現及發病機制

2.1 血栓形成及發病機制

APS患者血栓形成的臨床表現與發生栓塞的血管類型及大小有關。其特點為：①所有血管都有可能會受累，包括所有的動、靜脈，均可出現血栓。②血栓既可以發生在一個部位，也可以同時發生在多個部位。③血栓形成容易反復發作。④如果血栓復發，大部分情況下，靜脈血栓再次血栓形成仍是靜脈，而動脈血栓再次栓塞仍是動脈，且經常發生在同一部位。⑤組織病理顯示血管病變為血栓而無血管炎征象。APS血栓的發生率靜脈高于動脈，最常見的是下肢靜脈血栓，其次為肺栓塞，動脈血栓多發生在腦血管，表現為短暫性腦缺血發作或腦卒中，也可累及腎臟、腸系膜、冠狀動脈等，發生動脈血栓時表現為相應動脈栓塞的臨床癥狀。國外有研究表明40%-60%的APS患者發生血栓形成[5]。機制可能是aPL 干擾組織型纖溶酶原激活物釋放，使得機體纖溶酶活性和抗凝能力下降。aPL 結合到磷脂膜表面產生抗膜聯蛋白抗體，后者與膜聯蛋白 V 發生抗原抗體結合反應，實現加速凝集反應，即aPL 可直接作用于膜聯蛋白 V ，最終促進血栓形成[6]。因孕婦血液呈高凝狀態，所以孕期血管栓塞的發生率比普通婦女增高 3-7倍，產后 1-2個月內發生血管栓塞仍有很高的危險性。如果妊娠期合并APS，血栓形成的發生率增高。有血栓栓塞史的患者容易發生不良妊娠，而且血栓栓塞復發風險也比較大。妊娠合并APS 患者中僅有 2.5%-5% 的患者同時出現血栓和不良妊娠[7]，但分娩后發生血栓的風險較正常人群高。

2.2 不良妊娠及發病機制

妊娠合并APS患者主要的特征是在妊娠的早期或者中期易發生流產，約半數發生流產孕周在10 周以內。導致復發性流產的因素很多，如染色體異常、胎盤炎癥、自身免疫、子宮發育異常等，其中有10%-15%的復發性流產是由 APS 引起。此外，APS 也會引起胎兒宮內發育遲緩(FGR)、胎兒宮內窘迫、早產、死胎等。APS導致不良妊娠的發病機制可能是：在懷孕早期，抗磷脂抗體(aPL)能與自身抗原發生結合，在機體內的滋養層細胞、內皮細胞以及自然殺傷細胞等的相互作用下，進行交叉免疫，形成了抗原抗體復合物，補體系統被激活，機體內出現炎癥反應，從而滋養細胞的生長發育被阻礙；炎癥反應也引起血栓的形成；aPL對胎盤組織有直接損傷的作用，其影響胚胎滋養層的發育，致使胎盤功能下降[8]，從而引起妊娠的不良結局。

國內文獻報道妊娠合并APS患者發生子癇前期，其病理妊娠結局與血清中抗心磷脂抗體(aCL)水平、 抗β2-GPⅠ抗體水平升高密切相關。在妊娠早期，aCL直接作用于滋養層細胞磷脂，通過蛻膜上的β2-GPⅠ影響細胞滋養層和合體細胞滋養層的融合，抑制其分化成熟，使胚胎著床受到影響，同時也會影響羊膜，最終導致流產；妊娠中晚期，aPL與低密度脂蛋白結合后，使血管內皮細胞發生損傷，從而導致代謝綜合征，故患者易罹患子癇前期、胎盤功能不全以及胎兒生長發育遲緩等[6]。抗β2-GPⅠ抗體通過抑制血小板的凝血酶原酶活性以及內源性的凝集通路，與子癇前期發病關系最為密切[9]；狼瘡抗凝物(LA)可能增加重度子癇前期的危險性，對預測子癇前期的妊娠結局有一定作用；aCL 升高的患者，罹患子癇前期和 HELLP 綜合征的風險增加[10]。

2.3 其它臨床表現

除了血栓形成與不良妊娠，部分患者還可能出現血小板減少、心臟瓣膜疾病 ( 瓣膜增厚、贅生物、反流) 、腎病、網狀青斑、皮膚潰瘍等，也有少數患者可表現出精神癥狀，如舞蹈癥、癲癇、延髓型麻痹、橫貫性脊髓炎等。

3 實驗室檢查及意義

APS最常用的實驗室檢查項目有: aCL、抗β2-GPⅠ抗體和LA；實驗室檢查結果可為單項陽性、二項或三項抗體均陽性。高效價陽性的抗體對APS有診斷意義。

諸多文獻報道抗 β2-GPI抗體、 aCL和 LA均和復發性流產有關，同時測定患者血清中抗 β2-GPI 抗體、LA和aCL能夠提高APS的診斷率。在發生血栓的APS患者中，抗β2-GPⅠ抗體的檢出率較高[11]。三項抗體中兩項陽性或者三項均為陽性時，有發生妊娠丟失和/或血栓的風險，而且容易復發[12]。aCL陽性與習慣性流產有關，而與自然流產無關系；如抗β2-GPⅠ抗體及LA均為陰性，僅有aCL表現為陽性時，與血管內血栓形成無關[13]。抗β2-GPⅠ抗體陽性與高效價的 LA 或aCL的APS患者發生血栓的風險高，而抗β2-GPⅠ抗體陽性和 /或低效價的 LA 或aCL的APS患者一般只有妊娠丟失而無血栓形成。LA 可能與子癇前期的發生有關，對預測子癇前期預后可能有意義[14]，因此對懷疑抗APS患者建議同時進行三項檢測。

4 妊娠合并抗磷脂綜合征的診斷

妊娠合并APS的診斷是根據 2006 年修訂的 Sapporo 標準，確診需符合臨床標準中的一項加實驗室檢查指標中的至少一項。

4.1 臨床標準

臨床標準包括不良妊娠和血栓形成。

不同PDA條件下的Al摻雜的HfO2高k柵介質MOSCAP結構的電學特性,采用KEITHLEY 4200-SCS型半導體特征分析儀進行測試,其C-V測試的頻率為1 MHz。采用Berkeley量子電容電壓模擬器QMCV(考慮量子效應)對C-V特性中的EOT和Vfb的進行擬合和提取。

不良妊娠指:①至少1次原因不明、孕周≥10 周的胎兒宮內死亡(須經超聲或直接檢查證實胎兒具有正常的形態)； ②孕周在34周以前發生一次及其以上新生兒早產(新生兒形態學正常)，早產因先兆子癇、子癇或嚴重胎盤功能不全引起；③連續在孕10周內發生不明原因自然流產≥3 次，需排除母親生殖器官解剖結構異常、性激素異常，并排除雙親染色體異常。

血栓形成：有客觀證據證明(如組織學、病理學或者影像學)的任何器官或組織有≥1次的血栓形成(包括動、靜脈或者小血管，需除外淺靜脈形成的血栓)。組織病理有血栓形成，需排除血栓部位的血管壁沒有血管炎表現。

4.2 實驗室標準

實驗室標準包括: ①LA陽性；②aCL中-高效價陽性；③抗β2-GPⅠ抗體陽性。實驗室檢測要求相隔12周以上，至少有二次或二次以上陽性。但只有10%-15%的患者符合經典妊娠合并APS的診斷分類標準[15]。外文文獻指出，在疾病早期檢驗出三項抗體指標均為陽性，無需等到 12 周后復查抗體指標，可直接做出 APS 的診斷[16]。

5 APS的治療及預后

治療APS的目的是預防妊娠丟失、子癇前期、早產等病理妊娠，同時避免或減少妊娠期血栓形成的發生率。妊娠早期著重預防流產的發生；在妊娠中、晚期，嚴格監測胎兒的生長發育情況以及宮內狀態情況，切勿疏漏先兆子癇及血栓形成，如有異常，及時進行臨床干預。APS治療標準主要依靠抗血栓和抗凝治療。目前治療本病的藥物有以下幾種。

5.1 阿司匹林、肝素、華法林

阿司匹林、肝素和低分子量肝素(Low molecular weight heparin ，LMWH)能有效的預防妊娠相關的血栓、復發性流產、胎死宮內、胎兒宮內窘迫和早產等風險。小劑量阿司匹林(low density lipoprotein，LDA)和肝素聯合治療使妊娠合并APS患者的胎兒存活率提高至70-80%[17]。

進行抗凝治療主要是針對aPL陽性且既往有不良妊娠史或既往有血栓形成的患者。孕早期的抗凝治療目的是減少抗磷脂抗體對滋養細胞的影響，孕中晚期治療最主要的是防治血栓形成。

對只有aPL陽性而既往無血栓形成病史及流產史的患者，密切觀察及隨訪，不建議進行抗凝治療，否則易發生出血的風險。因抗 β2-GPⅠ抗體和復發性流產有相關性，如果抗β2-GPⅠ抗體≥15 RU /ml時， 需進行抗凝治療[19]。

既往無妊娠丟失或僅有一次流產史(孕周小于10周)，無須進行臨床干預或給予口服小劑量阿司匹林，在孕12周后持續服用[20]。

既往發生過孕齡在10周之后流產的 APS患者，無論有無血栓形成，在確認宮內妊娠后均需應用低分子肝素與小劑量阿司匹林聯合治療。

既往有血栓病史及復發性流產病史的APS患者，在懷孕之前即開始進行抗凝治療[20]。

分娩后6-12周應繼續給予抗凝治療預防血栓的發生。華法林能通過胎盤屏障，對胎兒有嚴重的致畸作用，因此妊娠期禁用此藥。主要用于產后血栓的防治。

國外推薦治療方案：既往有≥3次復發性流產病史的APS患者應從明確宮內妊娠時就應用肝素聯合小劑量阿司匹林進行治療；既往發生血栓栓塞的APS的患者從產前至分娩后6周給予抗凝治療預防血栓形成，在產前24小時停藥以防產后出血；對無血栓病史或其它危險因素的 APS的產婦應嚴密觀察，在分娩后一周內應用低分子量肝素來預防血栓的發生[21]。

5.2 糖皮質激素

糖皮質激素在臨床上應用很廣泛。應用在APS是利用其有抑制抗體的產生、抑制抗原抗體的反應，同時也可以減少血小板的破壞等作用。既可以單獨使用，也可以在LMWH聯合小劑量阿司匹林使用療效不好時加用。

5.3 免疫球蛋白等免疫制劑治療

免疫球蛋白可以降低APS患者機體內aPL的滴度。血小板減少的患者在使用激素療效差時可以應用丙種球蛋白。僅用免疫調節劑對APS患者進行治療，效果往往不佳，特別是抗β2-GPⅠ抗體陽性的APS,可與阿司匹林或肝素聯合治療。

5.4 其他

有文獻報道羥氯喹和普伐他汀的作用，羥氯喹能夠抑制aPL的產生 ，同時也能夠抑制胎盤內血栓形成[22]，但在APS孕婦中的功效和安全性尚不明，有待進一步研究及證實。中醫采用補腎健脾、 養血活血法，同時應用糖皮質激素、 阿司匹林和免疫球蛋白，對降低妊娠丟失率有不錯的療效[6]。

妊娠合并APS發病近年來有上升趨勢，嚴重威脅著母嬰的健康。其發病機制目前尚未完全明確，治療方案也沒有統一標準。大量文獻表明積極給予臨床干預后，患者的活產率提高，同時妊娠合并癥降低，但是仍有 20%-30% 患者再次發生流產。我們需繼續努力去探索妊娠合并抗磷脂抗體的發病機制及檢測方法，來降低誤診率及漏診率，提高診斷率，尋找更好的治療方案，積極治療，改善母嬰結局。

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