真菌感染的2例病例報道及相關文獻復習

周江慧，吳昆哲，徐曉華*

(1.吉林大學中日聯誼醫院 腎內科，吉林 長春130021；2.中國醫科大學第四附屬醫院 胃腸外科，遼寧 沈陽110001)

臨床工作中，因感染引起的發熱中，細菌感染呈大多數，這往往可能導致深部真菌感染的忽略，隨著醫療水平的提高,一些慢性病生存時間延長以及器官移植治療的開展、皮質激素和免疫抑制劑的長期應用,使真菌感染的發病率不斷增加[1]，且往往病情嚴重，但真菌感染的臨床癥狀與細菌感染相似，不具有臨床特異性，往往會造成臨床的誤診，并且在臨床工作中發現真菌感染后病情進展迅速，如不及時發現，往往引起患者的死亡。但是深部真菌感染是有它獨自的特點，他往往會出現在體質弱的慢性病患者尤其是應用激素和免疫抑制劑的患者身上，因此深部真菌感染的臨床診斷中病史占有十分重要的地位。在真菌的感染中以呼吸系統真菌感染多見，資料顯示95%肺部真菌感染均有基礎病,并且要是呼吸系統疾病、結締組織疾病、血液系統疾病、慢性腎臟病,其構成比分別為44%,23%,13%,8%,其中以慢性阻塞性肺疾病(COPD)、系統性紅斑狼瘡、白血病、慢性腎病多見[1]。當這類患者出現發熱、咳嗽、咳痰時，我們要想到真菌感染的可能，需要及時的做一些有關真菌感染的檢查。當今的形勢需要我們臨床工作者提高真菌感染的意識，減少誤診率，避免給患者帶來嚴重不良后果。現就2例真菌感染的代表性病例作如下分析。

1 臨床資料

尹某，女性，21歲，因多關節疼痛半個月，發熱10天于2016年12月6日入院。緣于半個月前(妊娠7周)出現多個關節疼痛，下肢關節為甚，于當地中醫院就診，當地醫院診斷為“風濕性關節炎”，給予中藥治療，具體藥物及劑量不詳，自述效果欠佳，10天(妊娠2個月)前于當地醫院行人工流產，流產術2天后出現發熱、乏力癥狀，最高體溫達39℃，無寒戰，有咳嗽、咳黏液白痰，于當地醫院住院，給予消炎抗感染等對癥治療，具體藥物及劑量不詳，病情好轉不明顯，自述有輕度胸悶，查腎功尿素14.47 mmol/L，肌酐111.9 μmol/L，入院時查體：體溫36.5℃，脈搏100次/分，血壓118/66 mmHg。雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音。雙側腎區無叩痛。雙下肢無水腫。血常規：白細胞3.3×109/L，紅細胞3.33×1012/L，血紅蛋白71 g/L；肺炎支原體血清學試驗及流行性出血熱病毒抗體測定未見異常；免疫球蛋白+，補體+，風濕三項：免疫球蛋白GIgG43.80 g/L，免疫球蛋白AIgA5.71 g/L，類風濕因子RF208.00IU/mL，C-反應蛋白CRP13.80 mg/L；抗核抗體系列：ANA陽性(1∶100稀釋)，抗SSA抗體Anti-SSA陽性，抗SSB抗體Anti-SSB陽性，抗nRNP抗體Anti-nRNP陽性，抗CCP抗體：抗環瓜氨酸肽抗體CCP<25.00 RU/ml；降鈣素原未見明顯異常。婦產科會診，會診意見：彩超示子宮恢復良好，患者陰道無流血，查患者口腔見口咽部點狀白斑，考慮為真菌感染，提檢咽拭子真菌涂片示查到真菌孢子，G試驗(真菌D-葡聚糖)：1,3-β-D葡聚糖221.60 pg/ml。右肺上葉尖段磨玻璃樣密度影，肺炎支原體血清學試驗及流行性出血熱病毒抗體測定未見異常。

第2例患者是服用激素加免疫抑制劑的腎病綜合癥患者，具體病例如下。該患緣于4個月前無明顯誘因出現雙下肢水腫，呈凹陷性，以腳踝部為著，伴晨起雙側上眼瞼浮腫，泡沫尿就診于腎內科，完善相關檢查，明確診斷為“腎病綜合征、Ⅲ期膜性腎病”，給予免疫調節、保護腎功對癥治療，病情好轉后出院，此后激素規律減量，1月余前著涼后出現胸悶、乏力，咳嗽、咳黃痰，口服“莫西沙星，400 mg，每日1次”3天后癥狀略緩解，后病情反復，就診于吉林大學第一醫院二部，給予抗炎、預防真菌感染、免疫調節等對癥治療，咳嗽、咳痰癥狀好轉，但仍有胸悶、喘息、乏力，活動后加重，無夜間陣發性呼吸困難及端坐呼吸，為求系統診治于我院，入院后查G實驗結果為188.00 pg/ml，兩次痰培養結果均為曲霉屬。

根據第1例患者的病史，檢查患者口腔發現口咽部見點狀白斑，給予患者檢查咽試子并提檢G實驗，發現真菌孢子及G實驗陽性，但肺CT并沒有明顯的炎癥影像學改變，考慮患者已有真菌感染，并沒有引起深部真菌感染，故給予患者氟康唑治療，同時之前的激素治療不變，治療1天后，患者的體溫即恢復正常。對于第2例患者已有明確的癥狀、體征及輔助檢查，明確該患者為真菌感染，針對患者的痰培養結果給予應用米卡芬凈。

第1例患者持續應用激素及氟康唑5天，患者體溫一直正常，病情明顯好轉，G實驗陰性。好轉出院。第2例患者應用米卡芬凈3天后胸悶、喘息癥狀明顯好轉，連續治療20余天后，肺部CT影像學表現見好轉。

第1例患者入我院時于當地已經應用8天的抗生素，且仍舊出現高熱癥狀，如我院時給予檢查相關系統性紅斑狼瘡的檢查，檢查結果提示特異性抗體陽性，為明確診斷，再次復查抗核抗體，結果仍提示陽性，結合患者病史、癥狀及輔助檢查，可診斷為系統性紅斑狼瘡，但對于系統性紅斑狼瘡引起的發熱為低、中等程度的發熱，極少會引起像該患者這樣的高熱，且運用美羅培南3天后，患者的體溫反而升高，考慮到患者已于當地運用8天抗生素，在加上患有自身免疫性疾病系統性紅斑狼瘡，該患者有真菌感染的可能，于患者住院過程中檢查患者的口腔，開始發現有白斑，提檢相關檢驗，提示真菌感染，給予患者應用氟康唑1天后，患者的體溫就恢復正常，這就表明了患者的高熱是由真菌感染引起的，該患者真菌感染的臨床癥狀只表現為發熱。而第2例患者就只表現為胸悶、乏力，咳嗽、咳痰，但該患者就診醫院時已有明顯的肺部影像學改變，經過20余天治療后該患的癥狀好轉，且肺部的病變明顯改善。但仍存在著肺部結構的改變。綜上可以看出真菌感染沒有臨床特異性。一旦晚期發現深部真菌感染，治療時間就會延長，治療就會顯得相對困難，并且肺部會發生不可逆性變化。

2 討論

2.1 真菌感染的特點與診斷

真菌感染顧名思義是由真菌感染人體產生相應癥狀的一類疾病，真菌可通過無性繁殖和有性繁殖產生孢子，真菌與細菌的結構不同，但引起的臨床表現相似，在第1例患者的病例中，該患者所表現的癥狀與細菌感染的癥狀一樣，真菌感染中占絕大多數的肺部真菌感染在臨床表現上無特異性,臨床上有時強調有拉絲樣痰,但肺部真菌感染在胸片或胸部CT上的表現也無特征性。在一項研究中，48例病例均行胸部CT或者胸部X線檢查并有影像學異常。主要表現為雙肺多發斑片影、結節影或彌漫病變(60.4%),其中2例表現為彌漫磨玻璃樣變[2]。對于真菌感染的診斷，臨床中可以做痰真菌培養，來明確診斷，國內外一些學者的研究認為痰真菌培養與病理診斷有較高的符合率,尤其是曲霉菌[3,4]。但痰真菌培養需要耗費大量時間且陽性率低，為避免耽誤病情，我們就需要做一項真菌的快速檢驗G實驗。真菌細胞壁的主要成分之一是(1，3)-β-D-葡聚糖，G實驗就是針對(1，3)-β-D-葡聚糖一項檢查，人體的吞噬細胞吞噬真菌后， 能持續釋放該物質，使血液及體液中含量增高(淺部真菌感染無類似現象)。 (1，3)-β-D-葡聚糖可特異性激活鱟(Limulus)變形細胞裂解物中的G因子，引起裂解物凝固，故稱G試驗。雖然G實驗的陽性預測值并不是太高，但它對真菌感染的早期診斷具有重要意義，并不像痰真菌培養及影像學改變待疾病發展到一定程度才會表現出來，G 試驗對發現深部真菌感染早期診斷具有重要的參考價值，自2003年 G 試驗被 FDA批準用于深部真菌感染診斷后，G試驗已在全世界范圍內廣泛應用[5]。盡管G試驗特異性不高，但一旦發現G試驗陽性，排除明顯的其他影響因素外，患者一旦有癥狀即可應用抗真菌藥物。綜上，對于真菌感染的診斷檢查，我們可以痰真菌培養與G實驗同時進行，并盡早采取真菌感染的治療措施。

2.2 真菌感染的治療及預后

真菌感染十分兇險，對真菌感染的治療宜早不宜晚，結合患者的癥狀、體征及輔助檢查，懷疑患者有真菌感染時，可預防性的運用抗真菌藥，觀察患者應藥后的病情變化，如果存在真菌感染，應用抗真菌藥后患者癥狀往往在24小時內明顯緩解。但真菌分類有很多種，不同的抗真菌藥對不同的真菌有不同的效果，伊曲康唑其對曲霉、黏膜念珠菌、組織胞漿菌、芽生菌、球孢子菌和其他真菌感染有效。氟康唑其對白念珠菌、隱球菌、球孢子菌病有效。伏立康唑其用于侵襲性曲霉病和其他真菌感染。泊沙康唑用于嚴重免疫抑制宿主侵襲性真菌感染的預防性治療，以及氟康唑、伊曲康唑無效的難治性口咽部念珠菌感染，該藥對難治性曲霉感染、球孢子菌、接合菌和其他真菌也有效。卡泊芬凈對念珠菌屬具有殺菌作用，對曲霉則為抑菌作用。主要用于念珠菌病治療以及侵襲性曲霉病的補救治療。米卡芬凈具有抗念珠菌和曲霉作用，用于侵襲性念珠菌病、干細胞移植后念珠菌感染及念珠菌性食管炎。阿尼芬凈用于念珠菌血癥、念珠菌病、念珠菌性食管炎和曲霉的治療。不同部位常有不同的真菌感染口腔真菌感染，通常按照病變的部位在臨床上可以被分為假絲酵母菌口炎、假絲酵母菌性唇炎與口角的炎癥以及慢性黏膜假絲酵母菌病，一般與白色假絲酵菌的感染有關的口腔疾患，還有扁平的苔蘚以及正中菱形性的舌炎[6]。研究發現制霉菌素組患者治療后總有效率為93．8%，而氟康唑組患者治療后總有效率為68．8%，可見制霉菌素組患者治療總有效率明顯優于氟康唑組，差異有統計學意義(P<0．05)[7]。對于患者肺部真菌感染的統計如下，Chen等[8]回顧性分析了1988至1997年肺部真菌感染的病原譜,結果顯示曲霉菌占57%,而隱球菌占21%、念珠菌占14%;曹彬等[9]報道的38例肺部真菌感染也以曲霉菌為主,隱球菌排第二,真正的念珠菌只有2例。綜上文獻可知，肺部真菌感染以曲霉菌為主，待痰真菌培養結果出來之前，可經驗性的應用對曲霉菌敏感的藥物。對于我們的2例患者，第1例就是口腔部真菌感染，第2例患者就是肺部曲霉屬的真菌感染，因此對于他們的治療應用不同的抗真菌藥，治療效果均使他們的癥狀明顯好轉，結合病例及文獻可知，我們根據真菌感染的部位就可初步判斷出真菌感染的類型，待痰培養結果出來之前，經驗性的應用抗真菌藥。對于真菌感染患者的預后的指標，有研究表明降鈣素原—PCT 檢測結果的高低直接與真菌感染患者的預后相關，真菌血流感染患者的預后與PCT的檢測結果明顯相關，即PCT的檢測結果高，患者的預后不良，PCT 檢測結果低，患者的預后良好[10]。因此在臨床工作中，我們可以根據降鈣素原的結果可預先評估患者的預后，采取相應的治療措施以及向患者家屬交代患者的病情狀況，這就避免了不必要的醫療矛盾。