CUEDC2與腫瘤發生發展關系研究進展

汪 鋒，包靈靈，王 靖，釵麗干

(1.內蒙古自治區人民醫院 病理科，內蒙古 呼和浩特010020；2.興安盟人民醫院 病理科)

CUEDC2(CUE domain-containing protein-2)是一個含CUE結構域的蛋白，新近被報道，在多種腫瘤中異常表達，與腫瘤的發生發展相關。多項研究發現，CUEDC2在幾個主要的信號通路發揮重要作用[1]。具體途徑：①參與核因子κB(NF-κB)信號通路調控腫瘤的發展;②細胞周期調控，通過Cdk1磷酸化的CUEDC2引起APC/cdc20早期活化，造成染色體錯誤分裂和非整倍體出現。及通過ERKl/2磷酸化和降解CUEDC2，導致APC/Cdhl活化，促進Gl期阻滯;③通過泛素蛋白酶體途徑促進ERα及PR降解；④通過 JAKl/STAT3信號通路抑制腫瘤細胞免疫逃逸、抗細胞凋亡作用；⑤最近Zhong[2]等發現CUEDC2通過有氧糖酵解即Warburg效應對腫瘤的進展產生影響等。CUEDC2具有雙重功能，在一些腫瘤發生發展中起促進的作用，而在另外一些腫瘤中起抑制的作用。本文就CUEDC2在不同腫瘤中的表達及相關機制做一綜述。

1 乳腺癌

內分泌治療是乳腺癌治療的重要手段。Pan[3]等研究表明CUEDC2蛋白在乳腺癌患者內分泌治療抵抗中的發揮重要作用。首先，CUEDC2通過泛素蛋白酶體途徑下調ERα蛋白穩定性，CUEDC2蛋白表達增加與乳腺癌組織ERα蛋白表達呈負相關；其次，高表達CUEDC2的腫瘤患者對他莫昔芬治療反應較弱，而有較大的復發傾向；再次，異常的CUEDC2表達非常明顯地降低乳腺癌細胞對他莫昔芬的反應。同時CUEDC2能夠促進乳腺癌細胞PR降解[4]。因此，通過抑制CUEDC2恢復ERα表達為克服他莫昔芬治療耐藥提供了新策略。另外一些研究，鄭良楷[5]等發現CUEDC2與乳腺癌分子分型之間存在一定的關系，CUEDC2在三陰型組、Her-2過表達組和luminal B型(Her-2+)組表達率明顯高于其他兩種亞型，其表達率和強度與St.Gallen對各分子分型復發風險判斷相符合，進一步支持上述觀點。另外，李彥姝[6]等發現CUEDC2通過轉錄因子SLUG使E-cadherin表達下降，從而通過上皮-間質轉化途徑促進人乳腺癌MCF-7細胞侵襲轉移能力增強。

2 神經膠質瘤

神經膠質瘤[7]是最常見的原發性顱內腫瘤之一。其中膠質母細胞瘤 (GBM)的發病率最高，包括最大程度手術切除、 術后輔助同步放化療和化療(替莫唑胺：TMZ)在內的現代綜合治療，僅能延緩膠質母細胞瘤的進程，治療效果并不理想，急需開拓新的治療策略。LI[8]等研究發現CUDEC2在外科切除的膠質母細胞瘤組織和膠質瘤細胞系，尤其是在從膠質瘤細胞系分離出來的膠質瘤干細胞中，表達明顯下調。在U251膠質瘤細胞系中，CUEDC2過表達不僅能抑制腫瘤細胞的增殖，遷徙，侵襲，而且阻滯細胞周期在G1期。此研究顯示CUEDC2過度表達能抑制STAT3和NF-κB激活及其從細胞質到細胞核的轉移，從而在膠質瘤的發展中起到抑制的作用。

3 肺腺癌

肺癌在全世界范圍內占癌癥導致死亡原因之首位。 腺癌是肺癌中最常見的組織學類型。 發病率在近年來逐漸升高[9]。腫瘤性的轉化被認為是基因異常的多步驟累積結果，包括原癌基因的活化或腫瘤抑制基因的失活。Sun[10]等的研究顯示：CUEDC2在肺腺癌組織及肺腺癌細胞系中表達均下調，表達水平與肺癌患者的總生存期呈正相關。多因素分析顯示CUEDC2表達是影響肺腺癌患者生存率的獨立預后因素。在肺腺癌中CUEDC2起到的是抗腫瘤增殖的作用，該試驗數據顯示CUEDC2對肺腺癌細胞生長的影響是通過P13K-Akt-P21-cyclinD1信號通路發揮作用的。同時，此研究認為CUEDC2對NF-κB及 JAKl/STAT3的抑制效應很可能是防止腫瘤的發生而不是促進腫瘤的生長。

4 結腸癌

世界范圍內，結直腸癌發病率很高，世界衛生組織研究機構最新數據顯示結直腸癌成為男性第三、女性第二常見的惡性腫瘤，年死亡人數高達69.39萬[11]。Wang[12]等應用敲除CUEDC2的老鼠，討論CUEDC2在結腸粘膜細胞增殖中的作用。發現CUEDC2能夠抑制結腸炎癥反應，不但抑制NF-κB和STAT3通路的激活，而且抑制下游抗凋亡基因。這些機制說明CUEDC2能夠抑制結腸炎癥相關性癌。因此提示CUEDC2可能成為評估結腸炎和結腸炎癥相關性癌的臨床標志物。然而，胡時棟[13]等研究發現結直腸癌淋巴結轉移患者 CUEDC2 免疫組化評分明顯高于無淋巴結轉移患者。多元 Logistic 回歸分析結果表明，高 CUEDC2免疫組化評分是結直腸癌發生淋巴結轉移的獨立危險因素。可能CUEDC2在同一部位腫瘤不同的發展階段通過不同的機制發揮作用。

5 肝細胞癌

慢性肝炎是肝細胞癌(HCC)形成的最重要病因之一，宮琳[14]等選擇了與炎癥密切相關的NF-κB信號通路中的3個關鍵位置蛋白分子(P65、IKK、CUEDC2)作為研究重點。發現 CUEDC2 在 HCC 組織中的表達明顯低于癌旁組織。基于CUEDC2滅活 IKK 并抑制 NF-kB 通路激活的功能，推測其是否在肝細胞癌中具有保護性的作用。而CUEDC2在癌旁組織中高表達時，患者的總體生存時間縮短，是HCC 患者術后預后不良的獨立因子，其機制有待進一步研究。而在另一項研究中，Zhong[2]等通過組織微陣列分析顯示在臨床肝細胞癌病例中CUEDC2異常表達與葡萄糖轉運蛋白3(glucose transporter 3，GLUT3)GLUT3和乳酸脫氫酶 LDHA水平相關。因此，發現CUEDC2在腫瘤發生中的一個新功能并且提供了一個以前未被注意到的機制，癌細胞轉換到有氧糖酵解或華寶效應(Warburg effect)對腫瘤的影響。

6 卵巢癌

卵巢癌是最常見的婦科惡性腫瘤,病死率位居女性惡性腫瘤的第一位[15]。 卵巢漿液性癌( ovarian serous carcinoma,OSC)占卵巢癌的39%-62%,且80%為FIGO晚期,5年生存率約為40% (晚期者僅為10%-20% )。Wang[16]等應用免疫組織化學方法研究了101例卵巢漿液性癌組織CUEDC2蛋白表達情況，60例呈陽性表達，其中33例呈弱表達，27例呈強表達，與一些臨床病理特征(患者診斷時的年齡，FIGO分期，組織學分級，復發及無病生存時間DFS)存在相關性，提示CUEDC2可能成為評估卵巢漿液性癌疾病進展及預測復發的生物學標志物。Matsuo[17]等研究表明雌激素受體表達與漿液性癌淋巴血管間隙侵襲明顯相關，而淋巴血管間隙侵襲對于高級別漿液性癌不良的生存率是獨立的預后指標。Gourley[18]等研究提供了一些證據顯示，卵巢癌組織雌激素受體的表達與臨床治療反應存在直接相關性。一些研究[4，19]發現CUEDC2與PR和ERα結合，導致這些受體降解及基因轉錄活性的降低。提示在卵巢漿液性癌中CUEDC2可能是通過對PR和ERα影響而起作用。

7 鼻咽癌

眾所周知，鼻咽癌是我國的常見腫瘤之一。放療是鼻咽癌最主要的治療方法。放療抵抗是局部腫瘤復發或放療失敗的最主要原因。許玲玉等[20]研究結果顯示，放療抗拒株CNE2R細胞株中CUEDC2的相對 m RNA 水平以及蛋白表達量均較CNE2細胞株高；且相較于0Gy，8Gy 照射劑量下CNE2R細胞 CUEDC2 相對m RNA 水平更高，而12Gy 照射劑量下 CNE2、CNE2R 細胞CUEDC2 相對 m RNA 水平更高(均P<0.05)。推測CNE2R 中高表達的CUEDC2可能影響了紡錘體檢查點的功能，使G2/M 期阻滯的細胞能夠繼續通過有絲分裂，從而逃避凋亡機制繼續存活，導致 CNE2R 細胞對射線的抗拒性增加。

8 皮膚癌

越來越多的證據顯示過度紫外線照射能夠增加皮膚癌的患病風險。為了維護基因組的穩定，DNA的損傷能夠促進細胞周期的阻滯，特別是G1期阻滯，這樣能為DNA修復提供時間而防止DNA損傷導致的異常復制。Zhang[1]等的研究顯示CUEDC2在G1期存在非磷酸化形式，抑制APC/CCdh1活性。細胞周期后期促進復合物APC/CCdh1(anaphase-promoting complex/cyclosome-Cdh1 APC/CCdh1)是G1期阻滯中一種關鍵的泛素化連接酶，而CUEDC2與Cdh1結合能抑制APC/CCdh1的活性，從而促進細胞周期G1-S期的轉化。在對紫外線的反應中，CUEDC2被細胞外信號傳導激酶1/2(ERKl/2)磷酸化和泛素依賴降解，導致APC/Cdhl活化，促進細胞周期蛋白A(cyclin A)、細胞周期蛋白依賴性激酶2(，Cdk2)失活以及Gl期阻滯。而在另一項研究中[21]，CUEDC2被Cdk1 (cyclin-dependent kinase 1)磷酸化，與APC/C的活化劑Cdc20結合，促進Mad2從APC/CCdc20分離及APC/C Cdc20激活，從而促進紡錘體監測點失活，造成染色體錯誤分裂和非整倍體出現.

總之，CUEDC2在多種腫瘤中通過多樣的機制發揮不同的作用，而且影響的大小也有所差別。通過大量的基礎及臨床的研究，CUEDC2在不同腫瘤發生與發展中的作用不斷被發現，從而為腫瘤診斷及治療提供新的有價值的生物標志及靶點的可能。