妊娠晚期米索前列醇促宮頸成熟給藥途徑探討

柏占鋒，奚 鑫，杜 倩，李文軍，黃貴麗，劉松青

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院，重慶 401120）

妊娠晚期引產(chǎn)是指在自然臨產(chǎn)前通過藥物等手段促使產(chǎn)程發(fā)動，從而達到孕婦分娩的目的，是產(chǎn)科處理高危妊娠的常用手段之一[1]。有50%左右需要引產(chǎn)的孕婦宮頸條件不成熟，促子宮頸成熟的目的是促進宮頸變軟、變薄并擴張，降低引產(chǎn)失敗率、縮短從引產(chǎn)到分娩的時間，對宮頸不成熟而實施引產(chǎn)的初產(chǎn)婦，剖宮產(chǎn)的風險會增加2倍[1－2]。目前，國內(nèi)外指南均推薦的促宮頸成熟藥物主要有地諾前列酮和米索前列醇。其中，米索前列醇并未被美國食品藥物管理局（FDA）及國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準用于晚期妊娠促宮頸成熟[1]，但在臨床使用廣泛。米索前列醇為前列腺素E1衍生物，具有E類前列腺素的藥理活性，可軟化宮頸，作用迅速、方便、經(jīng)濟等優(yōu)點已被臨床認可。對于一些晚期妊娠需要引產(chǎn)，而因?qū)m頸條件不成熟的患者具有重要的臨床意義[3]，近年來小劑量給藥已普遍用于晚期妊娠引產(chǎn)促宮頸成熟。

通過查閱相關(guān)文獻與行業(yè)指南，發(fā)現(xiàn)不同國家的指南或文獻推薦米索前列醇用于妊娠晚期促宮頸成熟的給藥方式有所不同，如《2009年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（ACOG）指南》（以下簡稱美國指南）認為陰道給藥與其他途徑給藥均可，但陰道給藥研究最為明確[4]?！?013年法國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院（CNGOF）臨床實踐指南指出，妊娠期延長和過期妊娠》（以下簡稱法國指南）明確表示，目前尚不清楚陰道或口腔給藥是最佳的給藥途徑，但陰道給藥是已被評估和最常選擇的給藥方式[5]。臨床常見的米索前列醇給藥方式分為陰道給藥、口服給藥、舌下含服給藥3種。本研究中討論了上述3種給藥方式的優(yōu)缺點，旨規(guī)范臨床合理用藥，以保障產(chǎn)婦和胎兒的生命安全。

1 陰道給藥

1．1 給藥優(yōu)勢

陰道給藥具有生物利用度高、藥效持續(xù)時間長的特點。由于陰道血管分布豐富，血流經(jīng)會陰靜脈叢流向會陰靜脈，最終進入腔靜脈，從而可避免肝臟的首過效應(yīng)。同時，陰道給藥還能避免多次給藥所產(chǎn)生的“峰谷”現(xiàn)象，延長釋放系統(tǒng)的滯留時間，故陰道給藥在婦科疾病治療中有著其獨特的地位和療效。美國指南、法國指南和《2014年中國妊娠晚期促子宮頸成熟與引產(chǎn)指南》（以下簡稱中國指南）均指出，促妊娠晚期宮頸成熟推薦陰道給予米索前列醇為首選給藥方式[1，4－5]。

1．2 藥代動力學(xué)

米索前列醇的血藥濃度與其藥效及維持時間相關(guān)。侯淑萍等[6]研究了早期妊娠人工流產(chǎn)術(shù)前分別通過陰道、口服、舌下給予600 μg米索前列醇后的血藥濃度變化，陰道組與口服組用藥后的峰時間在49 min左右，長于舌下組25 min；陰道組與口服組峰濃度明顯低于舌下組，但用藥 2 h 后，陰道組血藥濃度為（398．90±273．70）pg／mL，明顯長于口服組的（190．39±73．23）pg／mL 和舌下組的（331．67 ±39．27） pg／mL，說明陰道給藥盡管起效時間弱于舌下給藥，但藥效維持時間最長。有研究認為，米索前列醇陰道給藥能產(chǎn)生不斷增強子宮收縮的作用，臨床效果更好，不良反應(yīng)較少，其有效率優(yōu)于舌下和口服用藥[7－10]。

1．3 給藥劑量和安全性

由于米索前列醇的量－效曲線具有明顯相關(guān)性，大劑量給藥可使子宮收縮，導(dǎo)致胎兒缺氧等不良事件的發(fā)生。米索前列醇作為人工合成的前列腺素E1類似物，對子宮和胃腸道平滑肌均可產(chǎn)生明顯收縮作用，以致出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道不良反應(yīng)。因此，盡管指南推薦了米索前列醇的給藥劑量，但臨床使用時，劑量仍值得探討。美國指南指出低劑量（25 μg，每3～6 h 1次）對宮縮和胎心的影響較小或無影響，但1次給予50 μg或更大劑量可明顯影響宮縮和胎心，增加不良事件的發(fā)生率，故美國指南推薦陰道給藥起始劑量為25 μg，每 3 ～6 h 1 次[4]。法國指南起始劑量推薦為 25 μg，每3～6 h 1次，但為了更好地確定劑量和耐受性，還需要進行更多研究[5]。據(jù)報道，孕婦使用米索前列醇產(chǎn)生的多數(shù)不良事件與每次給藥劑量超過25 μg相關(guān)[4，11]，故我國指南推薦初始劑量為25 μg，并要監(jiān)測宮縮和胎心，若6 h后仍無宮縮，可重復(fù)給藥，但每日總給藥劑量不超過50 μg，以免藥物吸收過多而發(fā)生不良事件，同時在用藥過程中應(yīng)嚴密監(jiān)測胎心、宮縮，必要時進行胎心監(jiān)護[1，12]。

有臨床研究在比較低劑量（25 μg）米索前列醇陰道給藥與縮宮素靜脈滴注促宮頸成熟的作用后，認為25 μg陰道給藥劑量可能引起過強宮縮[12]。增加米索前列醇的劑量可能并不會增強促宮頸成熟的效果。Wing等[11]比較了陰道給予米索前列醇25 μg和50 μg的臨床效果，認為2種方案效果相似，但25 μg方案的不良事件發(fā)生率低于50 μg方案。李晨霞等[10]認為，人工流產(chǎn)孕婦使用米索前列醇給藥劑量與用藥后不良反應(yīng)呈明顯正相關(guān)，口服給藥不良反應(yīng)明顯高于陰道給藥。王澤華等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，米索前列醇100 μg陰道給藥安全有效，對胎兒心血管系統(tǒng)及胎盤循環(huán)無明顯不良影響，對母體不良反應(yīng)減少。

2 舌下給藥

2．1 優(yōu)勢

舌下給藥具有避免首過效應(yīng)、起效快的特點。由于舌下黏膜血管豐富，舌下腺可分泌的唾液多，藥物在舌下易溶解，吸收迅速，無首過效應(yīng)，起效快，故米索前列醇舌下給藥促宮頸成熟在臨床上屬常見的給藥方式。

2．2 藥代動力學(xué)

Tang等[7]米索前列醇舌下給藥達峰時間最短，峰濃度明顯高于其他給藥途徑。侯淑萍等[6]認為與口服、陰道給藥相比，舌下給藥的達峰時間更快，峰濃度更高，但維持時間較短。胡珊等[14]對米索前列醇與催產(chǎn)素在妊娠晚期引產(chǎn)中的應(yīng)用研究表明，舌下給予米索前列醇，其子宮體及宮頸局部作用濃度相對陰道給藥低，陰道分娩成功率高。但Tang等[9]認為舌下用藥有效率低于陰道用藥。

2．3 給藥劑量和安全性

米索前列醇用于促妊娠晚期宮頸成熟的舌下給藥劑量，美國和法國指南均認為可與陰道給藥途徑的給藥劑量相同[4－5]，但中國指南并未明確推薦[1]。安全性上，由于舌下給藥達峰迅速，藥－時曲線下面積更多，更易發(fā)生不良事件。劉春蘭等[15]比較了米索前列醇口服與舌下含服對藥物流產(chǎn)結(jié)局的影響，認為口服給藥組的嘔吐次數(shù)高于舌下組，舌下組腹瀉次數(shù)高于口服給藥組。也有研究認為，米索前列醇口服和舌下含服的不良反應(yīng)是相似的[16]。

3 口服給藥

由于口服給藥有首過效應(yīng)，導(dǎo)致生物利用度降低，且可能發(fā)生寒戰(zhàn)、發(fā)熱與消化道不良反應(yīng)等，因此米索前列醇口服給藥用于妊娠晚期促宮頸成熟有爭議。侯淑萍等[6]認為，口服米索前列醇用于人工流產(chǎn)時藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)會產(chǎn)生82．12%的較大變異，10例受試者中有2例孕婦的達峰時間高達120 min。因此，可認為由于妊娠期婦女的激素生理水平變化，口服給藥更易產(chǎn)生個體差異。

4 合理用藥思考

筆者從米索前列醇用于妊娠晚期促宮頸成熟3種給藥途徑的藥代動力學(xué)、給藥劑量與安全性方面進行比較，認為陰道給藥與舌下給藥各具優(yōu)勢。陰道給藥具有生物利用度高、藥效延長的作用，但與舌下給藥相比，可能起效時間較長。舌下給藥由于達峰迅速，峰濃度更高，可能會引起更多的不良事件發(fā)生。口服給藥由于首過效應(yīng)、藥效維持較短、起效時間不如舌下含服、安全性不優(yōu)于另外2種給藥方式，因此不建議臨床選用口服給藥途徑。

由于我國批準的米索前列醇的適應(yīng)證是“與米非司酮序貫合并使用，用于終止停經(jīng)49 d內(nèi)的早期妊娠”。故臨床將米索前列醇用于妊娠晚期促宮頸成熟，無論以哪種方式給藥，都屬于超說明書用藥。根據(jù)《超說明書用藥專家共識》[17]，我國目前尚無法律法規(guī)明確對“超說明書用藥”進行規(guī)定。且超說明用藥的風險要明顯高于按藥品說明書用藥，所以選擇米索前列醇用于促宮頸成熟時，應(yīng)權(quán)衡利弊，保證孕婦和胎兒的安全，并選擇有充分的文獻報道和循征醫(yī)學(xué)研究等證據(jù)支持的方案。根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)文獻與行業(yè)指南，米索前列醇陰道用藥是最常用的途徑，也是相關(guān)文獻研究較多的給藥方式。故在充分考慮了藥物禁忌證和注意事項的前提下，陰道給藥為一種可選擇的方案。建議臨床在使用米索前列醇用于妊娠晚期促宮頸成熟時，謹慎選擇適當?shù)慕o藥途徑與給藥劑量，給藥過程中需密切監(jiān)測宮縮、胎心，觀察是否有發(fā)熱、寒戰(zhàn)及消化道不良反應(yīng)等，做到合理、有效、安全用藥。

[1]中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組．妊娠晚期促子宮頸成熟與引產(chǎn)指南(2014)[J]．中華婦產(chǎn)科雜志，2014，49（12）:881－885．

[2]嚴春梅．米索前列醇與地諾前列酮用于足月妊娠引產(chǎn)比較的 Meta分析[D]．濟南：山東大學(xué)，2010．

[3]朱崇云．米索前列醇用于足月妊娠引產(chǎn)對胎兒安全性的研究[D]．青島：青島大學(xué)，2005．

[4]ACOG Committee on Practice Bulletins－ Obstetrics．ACOG Practice Bulletin No．107：Induction of labor[J]．Obstet Gynecol，2009，114(2961)：386 － 397．

[5]Christophe V，Jean－Baptiste H，Anne C，et al．Prolonged and post－term pregnancies:guidelines for clinical practice from the-French College of Gynecologists and Obstetricians(CNGOF)[J]．European Journal of Obstetrics＆Gynecology and Reproductive Biology，2013(169)： 10 － 16．

[6]侯淑萍，程利南．國產(chǎn)米索前列醇不同給藥途徑的血藥濃度變化研究 [J]．中國計劃生育學(xué)雜志，2010，12（183）:736－739．

[7]Tang OS，Schweer H，Seyberth HW，et al．Pharmacokinetics of different routes of administration of misoprostol[J]．Human Reproduction，2002，17(2):332 － 336．

[8]Danielsson KG，Marions L，Rodriguez A，et al．Comparison between oral and vaginal administration of misoprostol on uterine contractility[J]．Obstetrics and Gynecology，1999，93(2):275 － 280．

[9]Tang OS，Lau WN，Chan CC，et al．A prospective randomised comparison of sublingual and vaginal misoprostol in second trimestertermination ofpregnancy[J]．BJOG，2004，111(9):1001－1005．

[10]李晨霞，張志敏，金 玲，等．不同劑量米索前列醇口服和陰道給藥對宮頸擴張的觀察[J]．中國計劃生育學(xué)雜志，2002，12（86）:748 － 750．

[11]Wing DA，Jones MM，Rahall A，et al．A comparison of misoprostol and prostaglandin E2 gel for preinduction cervical ripening and labor induction[J]．Am J Obstet Gynecol，1995，172(6):1804－1810．

[12]何 閏，楊麗娜，張 虹，等．低劑量米索前列醇用于Bishop宮頸成熟度評分值低待產(chǎn)孕婦引產(chǎn)的臨床研究[J]．中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志(電子版)，2015，11（1）:37 － 40．

[13]王澤華，李慰璣，歐陽為相，等．米索前列醇促宮頸成熟的效果及安全性評價[J]．中華婦產(chǎn)科雜志，1997，32（6）:7 － 9．

[14]胡 珊，胡 燕．米索前列醇與催產(chǎn)素在晚期妊娠引產(chǎn)中的應(yīng)用分析[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2012，41（17）:1687 －1688．

[15]劉春蘭，方 芳，馮妍軍，等．米索前列醇口服與舌下含服對藥物流產(chǎn)結(jié)局的影響[J]．中國計劃生育學(xué)雜志，2011，19（10）:622 － 624．

[16]Raghavan S，Comendant R，Digol I，et al．Two － pill regimens of misoprostol after mifepristone medical abortion through 63 days′gestational age:a randomized controlled trial of sublingual and oral misoprostol[J]．Contraception，2009，79(2):84 － 90．

[17]中國藥理學(xué)會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會藥品風險管理學(xué)組．超說明書用藥專家共識[J]．藥物不良反應(yīng)雜志，2015，17（2）:101 － 103．