不同劑量醒腦靜對(duì)不同嚴(yán)重程度腦溢血患者的療效及對(duì)患者Hcy和血糖水平的影響

李曉紅

腦溢血，也稱腦出血，指的是非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，占腦血管病發(fā)病的1/3，每年新增的患者數(shù)為80人/10萬人群，中老年人是腦溢血發(fā)生的主要人群。目前缺乏有效的治療方法，致殘率和死亡率較高，急性期的病死率接近40%，存活的患者存在不同程度的神經(jīng)功能損害，給自身家庭和社會(huì)均帶來精神和經(jīng)濟(jì)的重大負(fù)擔(dān)[1-2]。醒腦靜注射液在祖國傳統(tǒng)名“方安宮牛黃丸”經(jīng)減味制得，由麝香、冰片、桅子和郁金四味中藥提取制成，具有醒神止痙、清熱涼血、行氣活血和解毒止痛的功效，臨床上廣泛用于腦溢血的治療，但醒腦靜在治療腦溢血方面的機(jī)理較少人研究[3]，本課題旨在探求醒腦靜治療腦溢血的療效及可能機(jī)理，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經(jīng)本院內(nèi)倫理委員會(huì)同意，收集2012年10月～2014年11月在本院神經(jīng)科收治的符合第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議有關(guān)腦血管病的分類標(biāo)準(zhǔn)中的腦溢血診斷標(biāo)準(zhǔn)且符合腦CT或MRI證實(shí)的急性腦溢血患者249例，按入院順序分為兩組：對(duì)照組121例，醒腦靜治療組128例，兩個(gè)組再由同一神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對(duì)所有患者采用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS）進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評(píng)估：輕度：NIHSS≤15分；中度：16分≤NIHSS≤30分；重度：31分≤NIHS≤45分。兩組患者均簽署知情同意書，一般情況具有可比性，見表1。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 入組前未經(jīng)抗凝、溶栓治療者；發(fā)病時(shí)間＞48 h；3個(gè)月內(nèi)有如泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)感染病史者；合并嚴(yán)重的心、肝和腎功能不全者或免疫缺陷；蛛網(wǎng)膜下腔出血者；顱內(nèi)腫瘤繼發(fā)出血者；對(duì)本研究所用藥物過敏者。

1.3 治療 對(duì)照組給予甘露醇脫水，腦細(xì)胞保護(hù)劑，維持電解質(zhì)平衡，同時(shí)給予控制血壓、血糖和血脂等綜合治療，醒腦靜治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予醒腦靜注射液（大理藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z53021638，規(guī)格：5 ml/支，批號(hào)：20120301），對(duì)于輕度、中度和重度腦溢血者分別給予20 ml/d、30 ml/d和50 ml/d，連續(xù)給藥20 d。

1.4 療效與指標(biāo)檢測(cè)

表1 兩組的臨床資料比較（x±s）Table 1 Comparison of clinical data of the two groups(x±s)

1.4.1 療效判斷與不良反應(yīng) 根據(jù)中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則的相關(guān)規(guī)定，痊愈：偏癱機(jī)體的肌力恢復(fù)正常，無嗜睡、語言、無感覺、記憶、面談和吞咽等神經(jīng)障礙，頭顱CT血腫完全吸收，殘疾評(píng)估為0；顯效：無明顯嗜睡，偏癱側(cè)的肢體肌力較治療前提高3～4級(jí)，神經(jīng)障礙改善明顯，頭顱CT顯示血腫大部分已吸收，病殘程度評(píng)價(jià)1～3級(jí)；好轉(zhuǎn)：嗜睡明顯改善，神經(jīng)癥狀有恢復(fù)，偏癱側(cè)機(jī)體肌力提高2級(jí)，頭顱CT顯示血腫有部分吸收；無效：治療前后神經(jīng)癥狀無改善，偏癱側(cè)機(jī)體肌力提高＜2級(jí)，殘疾程度評(píng)價(jià)4級(jí)。痊愈+顯效+好轉(zhuǎn)=總有效。同時(shí)記錄在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4.2 血漿同型半胱氨酸（Homocysteinemina,Hcy）與空腹血糖（Fasting plasma glucose,FBG）收集所有受試者治療前清晨空腹靜脈血6 ml，離心，采用雅培Axsym免疫分析儀采用免疫熒光偏振法檢測(cè)血漿Hcy水平，血糖水平采用DxC800全自動(dòng)生化儀檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將所有數(shù)據(jù)輸入SPSS 15.0軟件包中，計(jì)量治療采用“x±s”表示，組間采用方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同嚴(yán)重程度的腦溢血患者的不良反應(yīng)和療效兩組治療過程中無明顯的不良反應(yīng)。與對(duì)照組比，醒腦靜治療組的輕、中和重度總有效例較多（P＜0.05），其中輕和中度的痊愈例數(shù)較多（P＜0.05），見表2。

表2 兩組不同嚴(yán)重程度的腦溢血患者的療效Table 2 Efficacy of two groups of patients with different severity of cerebral hemorrhage

2.2 兩組不同嚴(yán)重程度的腦溢血治療前后的Hcy和血糖的比較 兩組不同嚴(yán)重程度的腦溢血治療前的Hcy和血糖水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，Hcy和血糖均有不同程度的降低（P＜0.05），與對(duì)照組比，醒腦靜治療組的輕度、中度和重度的Hcy和血糖水平均顯著降低（P＜0.05），見表3。

表3 兩組不同嚴(yán)重程度的腦溢血治療前后的Hcy和血糖的比較（x±s）Table 3 Comparison of Hcy and blood glucose before and after treatment of the two groups of severe cerebral hemorrhage(x±s)

3 討論

3.1 醒腦靜注射液與腦溢血 醒腦靜注射液在祖國傳統(tǒng)名“方安宮牛黃丸”經(jīng)減味制得，全方由4味藥組成：麝香、冰片、梔子（山梔）和郁金。方中麝香氣味芬芳，可走竄醒腦，可開竅通閉，《本草》有記麝香通諸竅，開經(jīng)絡(luò)，透肌骨，治中風(fēng)；冰片辛苦微寒，通諸竅而散郁火，與麝香配伍醒腦開竅；梔子瀉三焦之火，清熱涼血，解內(nèi)痰瘀熱毒；郁金辛苦性寒，化痰開竅，活血止痛，行氣解郁，涼血清心，以上4藥相配具有芳香開竅、醒神止痛、化痰行氣、活血涼血和清熱解毒的功效[2]。本課題結(jié)果顯示，醒腦靜注射液在急性腦溢血的治療中顯示了顯著的效果和安全性，再一次應(yīng)證了醒腦靜具有“化痰開竅，活血止痛，治中風(fēng)”的功效，與文獻(xiàn)結(jié)果一致[4-6]，從處方整體講，醒腦靜注射液治療腦溢血，存在以下幾方面的原因[7-9]：①醒腦靜注射液可抑制腦出血的血腦屏障，改善缺氧的腦細(xì)胞的代謝，減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓，縮短昏迷時(shí)間；②抑制腫瘤壞死因子（TNF-α），白介素-6（IL-6）等炎性因子，抑制了中樞系統(tǒng)的炎性反應(yīng)，保護(hù)大腦功能；③清除氧自由基，降低血漿的纖維蛋白原，增加了降解產(chǎn)物，增加紅細(xì)胞的變形性，降低血液黏度，改善微循環(huán)，使回流腦部的血量增加；④降低腦啡肽水平，調(diào)節(jié)血液的ET-1與NO的平衡，保護(hù)神經(jīng)；⑤麝香可降低血管內(nèi)皮功能損傷，抑制血管內(nèi)皮粥樣硬化斑塊的形成，改善內(nèi)皮功能。

3.2 醒腦靜注射液降低腦溢血的Hcy和血糖的可能機(jī)理Hcy是體內(nèi)細(xì)胞甲硫氨酸去甲基得到的含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝過程的中間產(chǎn)物，在血漿中存在還原型和氧化型2種形式，在正常生理狀況下，可通過3種途徑代謝，因此血漿的Hcy水平較低，上世紀(jì)60年代末，人們發(fā)現(xiàn)血中Hcy高水平可導(dǎo)致動(dòng)脈硬化和心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，因?yàn)镠cy具有自動(dòng)氧化成活性氧，造成細(xì)胞損害，Hcy每升高4.7 μmol/L，腦血管事件發(fā)生率可增加40%，與男性比，女性Hcy升高的危險(xiǎn)度更高，同理Hcy也可作為判斷預(yù)后的重要指標(biāo)[10-11]。腦溢血后患者出現(xiàn)高血糖，即便是非糖尿病患者，血糖升高與腦溢血引發(fā)機(jī)體應(yīng)激系統(tǒng)激活有關(guān)，血糖水平越高則反映患者的預(yù)后不佳，與腦內(nèi)不同區(qū)域出血可使干擾腦干糖調(diào)節(jié)中樞功能，調(diào)節(jié)功能紊亂，造成機(jī)體糖代謝紊亂或腦溢血可降低血清胰島素水平或降低末梢器官組織對(duì)胰島素的敏感度，造成胰島素抵抗，增高血糖有關(guān)[12]。本課題結(jié)果顯示醒腦靜注射液可顯著降低腦溢血患者的Hcy和血糖，提示醒腦靜注射液可抑制腦溢血病情加重的風(fēng)險(xiǎn)，與文獻(xiàn)結(jié)果相似[13-14]，筆者認(rèn)為醒腦靜注射液可降低Hcy和血糖，提高腦細(xì)胞的耐缺氧能力[15]的機(jī)理有以下幾方面的原因：①麝香中的麝香酮可改善糖脂代謝，保護(hù)胰島素B細(xì)胞功能，改善胰島素抵抗[16]；②麝香酮可提高抗氧化SOD和GSH-Px水平，顯著降低MDA,SOD和GSH-Px均為體內(nèi)中重要的自由基-超氧自由基的天然清除劑，可促進(jìn)Hcy代謝，降低氧自由基損傷[17]，另外麝香還可通過抑制血管平滑肌細(xì)胞的增值和遷徙，調(diào)節(jié)血管舒縮功能達(dá)到降低Hcy的目的；③梔子中的梔子苷、京尼平苷和西紅花苷均具有降血糖作用，與提高糖耐量，降低血清胰島素，提高胰島素敏感指數(shù)和保護(hù)胰島β細(xì)胞或促進(jìn)受損β細(xì)胞的修復(fù)促進(jìn)胰島素分泌有關(guān)[18-19]；④梔子提取物可直接降低糖尿病大鼠同型半胱氨酸水平[20]。

3.3 醒腦靜注射液的劑量選擇與不同嚴(yán)重程度的腦溢血的治療 本課題顯示，隨著腦溢血嚴(yán)重程度增加，醒腦靜注射液體的給藥劑量增加，首先醒腦靜劑量增加顯示出其確切的安全性，給藥期間患者并未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)而退出治療；其次，醒腦靜注射液給藥劑量并非固定，早期有研究顯示，醒腦靜對(duì)于急性乙醇中毒患者給予20～40 ml，劑量主要依據(jù)患者的昏迷程度給予[21]，本課題也根據(jù)腦溢血的嚴(yán)重程度給予梯度的醒腦靜，結(jié)果顯示從輕度到重度，給藥20 d后的總有效率從87.4%～100%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組的57.7%～89.2%，也證明了梯度給藥的效果，理論上給藥劑量增加，療效則增強(qiáng)，但對(duì)于醒腦靜存在給藥劑量的折點(diǎn)，研究顯示，小劑量麝香對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)為興奮作用，但大劑量麝香對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)為抑制作用，因此對(duì)于重度腦溢血并非劑量越高越好，但本課題中50 ml連續(xù)給予20 d并未產(chǎn)生神經(jīng)抑制作用，說明醒腦靜注射液中的麝香含量較低。

綜上所述，醒腦靜注射液可安全有效地用于腦溢血治療，根據(jù)腦溢血的嚴(yán)重程度給予不同劑量，可能與降低血液中的Hcy和血糖有關(guān)。

[1] 陳寧,蘇平,熊浩,等.不同程度腦溢血患者血糖水平及預(yù)后分析[J].微循環(huán)學(xué)雜志,2011,21(2):46-48.

[2] 侯曉峰.中西醫(yī)結(jié)合對(duì)腦溢血術(shù)后神經(jīng)功能障礙治療的臨床研究[J].河北中醫(yī)藥學(xué)報(bào),2014,29(1):22-24.

[3] 崔娜.醒腦靜注射液聯(lián)合西藥治療急性腦血管病昏迷65例[J].河南中醫(yī),2014,29(7):1284-1285.

[4] Wang Ming,hu lingling,sun junming.Effects of wakebrain static on S100B,neuropeptide Y and cerebral edema in patients with cerebral hemorrhage[J].Journal of practical medicine,2011,46(8):1473-1475.

[5] 席銀平.開竅通絡(luò)針法聯(lián)合醒腦靜、清開靈治療中風(fēng)偏癱45例[J].河南中醫(yī),2013,28(12):2102-2103.

[6] Liu chang.Dynamic changes of plasma mmp-9 and timp-1 in patients with cerebral hemorrhage[D]. Jilin university,2013.

[7] 高建凱,王景輝.醒腦靜注射液治療支氣管炎合并肺性腦病28例[J].河南中醫(yī),2012,27(5):631-632.

[8] 丁進(jìn)京.依達(dá)拉奉聯(lián)合醒腦靜治療急性腦出血的療效觀察[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2012,15(7):55-57.

[9] Hou yong.Analysis on the curative effect of waken injection for cerebral infarction[J]. Journal of clinical rational use,2014,17(33):126-127.

[10]黃慶松,王朝.腦心通膠囊治療腦小血管閉塞性卒中40例[J].河南中醫(yī),2014,29(12):2328-2329.

[11]Liao shiying,liu jian,fan xiaonong.Research on the influence factors of vascular cognitive impairment[J].Henan traditional Chinese medicine,2011,26(12):1446-1448.

[12]陳寧,蘇平,熊浩,等.不同程度腦溢血患者血糖水平及預(yù)后分析[J].微循環(huán)學(xué)雜志,2011,21(2):46-47,8.

[13]周惠卿.醒腦靜治療腦梗死合并高同型半胱氨酸血癥34例臨床療效觀察[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2014,10(9):118-120.

[14]吳宗濤,陳向榮.醒腦靜注射液與安宮牛黃丸治療重度顱腦損傷療效對(duì)比[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2013,20(9):39-41.

[15]劉偉文,張奇.用醒腦靜聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦出血的效果探究[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢,2017,11(15):63-64.

[16]丁燕萍,王翼華,王前,等.麝香保心丸對(duì)糖尿病合并冠心病患者胰島素抵抗及糖脂代謝的影響[J].中國醫(yī)藥指南,2013,11(9):656-657.

[17]黃勇華.腦清噴鼻微乳治療急性缺血性腦卒中的臨床研究[D].廣州中醫(yī)藥大學(xué),2011.

[18]田義龍,趙靜,任艷青,等.梔子豉湯對(duì)胰島素抵抗的改善作用及機(jī)制研究[J].中藥藥理與臨床,2010,26(6):5-7.

[19]傅永錦,潘競(jìng)鏘,鄭琳穎,等.梔子提取物對(duì)脂肪肝大鼠增強(qiáng)胰島素敏感性及抗脂肪肝作用[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2011,31(11):878-883.

[20]Zhou ruihua,wang hongyu,la wanying,et al.Effectsofgardeniawaterextractonbloodglucose and homocysteine levels in experimental type 2 diabetic rats[J].Research and development of natural products,2013,25(9):1281-1283,1265.

[21]辛永團(tuán),陳偉鷺.納絡(luò)酮與合用醒腦靜救治急性乙醇中毒52例臨床分析[J].嶺南急診醫(yī)學(xué)雜志,2006,11(4):315-317.