破傷風抗毒素致不良反應2 636例文獻分析Δ

余 超，徐玉茗，徐 瑾，萬凱化，袁興東，李 穗，周 鵑（江西省藥品不良反應監測中心，南昌 330046）

破傷風抗毒素（Tetanus antitoxin，TAT）系由破傷風類毒素免疫動物（以馬為主）的血漿，經胃酶消化后純化制成的液體抗毒素球蛋白制劑[1]，是各類外傷后預防破傷風感染的有效藥物，具有起效快、療效肯定、易操作、經濟等優點，在臨床中應用廣泛。但由于TAT內含有動物血清等異種蛋白，易誘發過敏反應，一旦發生過敏性休克，可致死亡，極具危險性[2]。為此，筆者收集和分析了TAT致不良反應（ADR）的一般規律、特征及其安全性，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索配合手工檢索Medine、EMBase、Cochrane Library、Springer ADIS Journal、ISI Web of Knowledge databases、OVID等英文數據庫和中國期刊全文數據庫（CJFD）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫等中文數據庫，檢索TAT致ADR的相關文獻。檢索時限為1990年1月1日－2016年8月20日。中文檢索詞：“破傷風抗毒素”“不良反應”“過敏反應”“副作用”“毒副作用”“異常反應”“安全性”；英文檢索詞：“Tetanus antitoxin（TAT）”“Antitetanus serum（sera）（ATS）”“Anti-tetanus serum（sera）”“Adverse effect*”“Adverse reaction*”“Adverse event*”“Drug effect*”“Drug toxicity（toxicities）”“Untoward reaction”“Skin reaction”“Local reaction”“General reaction”“Side reaction”“Side effect*”“Undesirable effect*”（*表示截詞檢索表達式）。排除標準：①文獻資料為評論、Meta分析或綜述；②合并用藥致ADR，無法判斷其因果關系；③如果出現某結果重復報道的文獻（含同一作者關于相同題材的不同文獻），選擇最近或更全面的1篇報道文獻，排除其他文獻。

1.2 方法

根據納入與排除標準，篩選檢索到的文獻，對研究數據進行提取，提取內容包括作者、發表年份、標題、文獻來源、國家、研究時間、年齡、性別、原患疾病、過敏史、藥物用法用量、ADR表現、ADR出現時間等信息。由兩位研究者獨立進行，并交叉核對，對有分歧而難以確定的文獻，通過與第三位研究者共同討論決定。

2 結果

共篩選出文獻429篇，合計2 636例患者。

2.1 年齡分布

2 636 例患者中，詳細記錄性別的有932例（男性628例，女性304例，但均未詳細記錄年齡信息）；在411例記錄了年齡的患者中，以15～35歲發生較高，為70.32%，詳見表1。

表1 患者年齡分布Tab 1 Distribution of patients’age

2.2 原患疾病

2 636 例患者中，有1 942例為外傷用藥，約占73.67%，包括開放性外傷、軟組織挫傷等。詳細記錄了原患疾病的2 114例患者中，主要為軟組織挫傷和動物咬傷，詳見表2。

表2 原患疾病Tab 2 Primary disease

2.3 過敏史

2 636 例患者中，詳細記錄過敏史844例，其中包括無過敏史719例，過敏性體質25例，藥物過敏97例，食物過敏3例，詳見表3。

2.4 給藥途徑

2 636 例患者中，給藥途徑不詳224例，2 412例患者詳細記錄了TAT的給藥途徑，主要為肌內注射（78.60%），其中一次全量注射1 492例（56.60%），脫敏注射580例（22.00%），詳見表4。

2.5 用藥劑量

在1 513例詳細記錄用藥劑量的患者中，用藥劑量以1 500 IU較多（97.95%），詳見表5。

表4 給藥途徑Tab 4 Route of administration

表5 用藥劑量Tab 5 Medication dosage

2.6 溶劑使用情況

在198例詳細記錄溶劑使用情況的患者中，使用0.9%氯化鈉注射液的有142例，使用注射用水的有56例，詳見表6。

表6 溶劑使用情況Tab 6 Solvent use

2.7 合并用藥情況

2 636 例患者中，有23例記錄了合并用藥情況，主要為抗微生物藥品及預防疫苗，分別為注射用頭孢曲松鈉8例，注射用頭孢呋辛鈉4例，注射用頭孢哌酮1例，注射用頭孢派酮鈉1例，頭孢拉定膠囊1例，阿莫西林膠囊3例，狂犬病疫苗2例，破傷風類毒素2例，巨噬細胞集落刺激因子及胸腺肽1例。

2.8ADR發生時間

在1 658例詳細記錄ADR發生時間的患者中，用藥30 min后（62.48%）發生率較高，詳見表7。

表7ADR發生時間Tab 7 Occurrence time ofADR

2.9 ADR主要類型、累及器官或系統及臨床表現

2 636 例患者中，ADR主要類型為血清病、過敏反應和過敏性休克；臨床表現主要為皮膚及其附件損害、循環系統損害及全身反應，詳見表8、表9。

表8ADR主要類型Tab 8 Main types ofADR

表9 ADR累及器官或系統及臨床表現Tab 9 Organs/systems involved in ADR and main clinical manifestations

2.10 轉歸

2 636 例患者中，74.06%患者經積極對癥治療后可好轉或痊愈，其中好轉214例，痊愈1 640例；有10例患者死亡，詳見表10。

3 討論

3.1 患者年齡

在詳細記錄年齡的患者中，TAT致ADR多發生于年輕人，其中以35歲以下居多，且男性多于女性，這可能與男性比女性、年輕人比老年人更易受傷有關。

3.2 累及器官或系統及臨床表現

TAT致ADR主要類型為血清病，同時嚴重的過敏性休克占比較高，甚至可能引起死亡。TAT致ADR的臨床表現以皮膚及其附件損害（23.12%）為主，主要為皮膚各種類型的皮疹，尤以蕁麻疹最為常見；其次為循環系統損害（20.80%），以血壓降低、脈搏細弱、口唇紫紺和面色蒼白等休克癥狀較為多發，甚至引起局部的出血，如便血。呼吸系統損害（12.30%）多見于胸悶、呼吸困難、呼吸急促，當并發喉頭水腫、喉頭阻塞感等嚴重ADR時，能引起患者呼吸困難而死亡。全身反應（17.19%）多見于發熱、出汗、瘙癢、淋巴結腫大等癥狀。中樞及外周神經系統損害以頭暈、煩躁等為主要表現，嚴重時表現為意識喪失、昏迷等癥狀。消化系統損害（6.81%）表現為惡心、嘔吐、腹痛。較少出現泌尿系統損害（0.57%），一般表現為蛋白尿，嚴重時可引起急性腎衰竭。此外，TAT還能引起其他較為少見的反應，如神經炎、牙痛、變態反應性腦脊髓炎、耳鳴、腦部多部位硬化等[3-4]。

表10 患者轉歸情況Tab 10 The outcome of patients

3.3 ADR與原患疾病、發生時間

2 636 例患者中，原患疾病主要為外傷（73.67%）。ADR發生時間最快在皮試后立即出現，常規注射或脫敏注射完畢30 min內出現的約占4.02%。因此，應密切監測患者用藥情況，一旦發生ADR應立即停藥并采取相應措施。護理教科書中建議選用0.9%氯化鈉注射液作為TAT皮試液的溶劑[5]；由于注射用水為低滲性液體，且pH值呈弱酸性，因此其溶于TAT注射后會使毛細血管擴張，通透性增強，使局部組織出現紅暈，皮丘變硬擴大。但臨床上仍有部分醫療衛生機構選擇滅菌注射用水作為TAT皮試液的溶劑。本研究中，有198例患者詳細記錄了溶劑的使用情況，包括0.9%氯化鈉注射液（142例）和注射用水（56例）；注射用水的使用可能對過敏反應的發生有一定影響。

3.4 建議

應用TAT時需注意以下情況：（1）重視TAT引起的過敏性休克，同時關注新的ADR。皮內注射時及皮試反應顯示陰性后肌內注射或者脫敏注射的過程中也均有發生過敏性休克的可能，且治療后休克癥狀有復發的可能[6-7]，多數癥狀較嚴重[8]，而危重病例以循環系統及呼吸系統癥狀較為常見。筆者查詢文獻發現，發生死亡的病例較為少見，但也應引起重視。臨床使用TAT時，應詳細了解患者的過敏史和注射史等基本情況，對過敏體質人群提高警惕，同時對罕見的聽覺和前庭功能障礙、視力損傷、白細胞升高等ADR引起重視。（2）統一護理和操作標準。護理教科書與產品說明書的皮試配置方法存在差異[5]。護理教科書記載的方法配制的皮試液濃度經證實常大于2015年版《中國藥典》規定的15 IU；而說明書的操作標準為將濃度控制在15 IU內[9-11]。皮試液濃度越高，皮試陽性率越高，臨床也證實按照護理教科書操作方法配制后的皮試陽性率比說明書高。因此，建議醫護人員按照說明書的皮試液配置方式進行操作。

4 結論

TAT可引起人體發生各種ADR，甚至造成患者死亡。ADR發生受多種因素影響，如TAT中異種蛋白的含量、用藥劑量、給藥途徑、個體差異等[12-13]。建議針對這些因素，進一步規范臨床應用，提高生產企業質量標準，減少TAT致ADR的發生。

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