多柔比星灌注治療對行TURBT術后淺表性膀胱癌患者臨床療效及相關指標的影響

王群，胡衛紅，胡乃剛（.平度市人民醫院泌尿外科，山東平度66700；.平度市人民醫院婦科，山東平度 66700）

淺表性膀胱癌，又稱非浸潤型膀胱癌，占原發性膀 胱癌的75%以上[1]。經尿道膀胱腫瘤電切術（Transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是臨床治療淺表性膀胱癌的常規手段，術后若不及時采取進一步的治療措施，大部分都會復發[2]。因此，多數淺表性膀胱癌患者術后會在膀胱內灌注藥物進行輔助化療，但不同藥物的敏感程度和耐受作用有所不同，因此選取一種合適的灌注藥物對于促進患者病情的恢復、預防疾病的復發意義重大。有研究報道，多柔比星是一種作用于腫瘤細胞DNA的細胞毒類藥物，具有廣譜抗瘤作用，對膀胱癌、前列腺癌、淋巴瘤均有較好的療效，是輔助TURBT治療的首選藥物[3-5]。因此，本研究觀察了多柔比星灌注治療行TRUBT的淺表性膀胱癌患者的療效和安全性，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析2015年12月－2016年12月在我院接受治療的96例淺表性膀胱癌患者的病歷資料，其中男性50例，女性46例，年齡29～82歲，平均年齡（51.4±1.2）歲；病理學分級為G1～G3級，其中G1級31例，G2級30例，G3級35例；臨床分期T1期45例，Ta期51例。按照用藥不同分為對照組和觀察組，每組48例。對照組男性26例，女性22例，年齡29～80歲，平均年齡（50.9±1.8）歲；病理學分級G1級15例，G2級15例，G3級18例；臨床分期T1期23例，Ta期25例。觀察組男性24例，女性24例，年齡30～82歲，平均年齡（52.0±1.1）歲；病理學分級G1級16例，G2級15例，G3級17例；臨床分期T1期22例，Ta期26例。兩組患者性別、年齡、病理學分級和臨床分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）所有患者均符合淺表性膀胱癌診斷指征[6]；（2）首發且單發腫瘤患者，腫瘤未轉移；（3）臨床分期為Ta和T1期，病理學分級為G1～G3級。排除標準：（1）伴有呼吸系統疾病者；（2）合并嚴重心肝腎功能損害、自身免疫疾病、神經系統疾病或其他腫瘤患者；（3）入院前接受其他放療或化療者；（4）嚴重低血容量者。

1.3 治療方法

所有患者均由同一組醫師進行TURBT治療——患者取截石位后進行全身麻醉，消毒鋪巾后置入電切鏡確認病灶部位、大小、數目等基本情況，0.9%氯化鈉溶液循環灌注保持視野清晰，從腫瘤表面切除至基底層，電凝出血點及基底層周圍異常血管，復查腫瘤部位，止血退鏡，保留導尿管，術后5～7 d取出導尿管，手術7 d后進行灌注化療。觀察組患者術后7 d給予注射用鹽酸多柔比星（廣東嶺南制藥有限公司，規格：10 mg，批準文號：國藥準字H44024359）灌注治療，灌注前囑咐患者排空尿液——患者去截石位，雙手平放兩側，按無菌規范操作導尿，向膀胱注入含20 mg多柔比星的0.9%氯化鈉溶液40 mL，藥物保留0.5 h后患者改變體位，期間每10 min改變1次。治療總時長為1 h。對照組患者采用TURBT聯合等量0.9%氯化鈉溶液治療，灌注方式及劑量同觀察組。兩組均連續治療10個月，前8周每周1次，后每月1次。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效判定標準 術后6、12、24個月定期觀察患者的復發情況以及疾病進展情況。治療24個月后按照抗癌藥物療效評價[7]標準判定療效。全部緩解（CR）：病灶完全消失；部分緩解（PR）：病灶長徑和縮小程度＞30%；疾病穩定（SD）：病灶長徑和縮小程度≤30%，且增加程度＜20%；疾病進展（PD）：病灶長徑和增加程度＞20%，甚至出現新型病灶。復發率＝復發例數/總例數×100%，緩解率＝（CR例數+PR例數）/總例數×100%，控制率＝（CR例數+PR例數+SD例數）/總例數×100%，進展期生存率＝生存病例數/總例數×100%。

1.4.2 觀察指標 分別于治療前、治療12個月后檢測患者血清可溶性細胞間黏附分子1（Soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）[4]、可溶性血管細胞黏附分子 1（Soluble vascular cell adhesion molecules-1，sVCAM-1）水平[5]和腫瘤標志物[重組人Dickkopf相關蛋白1（DKK1）和血管內皮生長因子（VEGF）]水平。清晨采集患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min，離心10 min，－80℃保存，嚴格按照酶聯免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（上海晶抗生物工程有限公司提供）說明書操作。

1.4.3 安全性 治療期間及治療完成后2個月不定期對患者進行隨訪，觀察不良反應發生情況并進行及時處理。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件對數據進行分析和處理。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者術后6、12、24個月復發率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療24個月后，觀察組患者緩解率和控制率顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者進展期生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者復發率和疾病進展情況分別見表1、表2。

表1 兩組患者復發率比較[例（%）]Tab 1 Comparison of recurrence rate between 2 groups[case（%）]

表2 兩組患者疾病進展情況比較（例）Tab 2 Comparison of disease progression between 2 groups（case）

2.2 兩組患者治療前后sICAM-1、sVCAM-1水平比較

治療前，兩組患者sICAM-1、sVCAM-1水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者sICAM-1、sVCAM-1水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后sICAM-1、sVCAM-1水平比較（±s，ng/L）Tab 3 Comparison of sICAM-1 and sVCAM-1 levels between 2 groups before and after treatment（±s，ng/L）

表3 兩組患者治療前后sICAM-1、sVCAM-1水平比較（±s，ng/L）Tab 3 Comparison of sICAM-1 and sVCAM-1 levels between 2 groups before and after treatment（±s，ng/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control groups，#P＜0.05

組別對照組觀察組治療后102.33±14.25＊65.23±15.34＊#n 48 48 sICAM-1治療前202.65±20.67 200.09±20.88治療后62.56±11.67＊35.75±12.36＊#sVCAM-1治療前267.28±1.46 265.52±1.86

2.3 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較

治療前，兩組患者血清DKK1、VEGF水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者DKK1、VEGF水平顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

2.4 毒副反應

觀察組患者尿頻/尿急發生率、血尿發生率和排尿困難發生率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表5。

表4 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較（±s，μg/mL）Tab 4 Comparison of the levels of tumor marker between 2 groups before and after treatment（±s，μg/mL）

表4 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較（±s，μg/mL）Tab 4 Comparison of the levels of tumor marker between 2 groups before and after treatment（±s，μg/mL）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control groups，#P＜0.05

指標對照組觀察組治療后110.47±20.05＊60.19±18.07＊#n 48 48 DKK1治療前68.60±6.50 69.49±6.90治療后41.20±4.50＊24.52±4.40＊#VEGF治療前200.59±20.09 202.58±20.03

表5 兩組患者不良反應發生率比較[例（%）]Tab 5 Comparison of the incidence of ADR between 2 groups[case（%）]

3 討論

膀胱癌是發生于膀胱黏膜的惡性腫瘤，是十大常見腫瘤之一，居泌尿生殖系統腫瘤發病率的第1位，其較高的復發率為患者的治療帶來巨大困難[8]。TURBT是治療淺表性和分化良好的尿路上皮腫瘤的常用臨床手術，患者術后耐受性好，療效顯著，是治療淺表性膀胱癌的首選方法[9]。然而，由于淺表性膀胱癌的多中心以及多病灶性生長，其中10%～20%都會復發新腫瘤，并轉為浸潤性癌癥。而向膀胱內部灌注化療藥物進行輔助治療，可消滅TURBT術后殘余細胞，避免術后疾病復發，抑制腫瘤繼續惡化和浸潤，為患者帶來良好預后。常用灌注藥物分為細胞毒類藥物和免疫制劑，相關研究發現兩類藥物療效、疾病進展和五年內復發率均無顯著性差異[10]。其中，多柔比星是一種廣譜抗腫瘤藥物，因其毒副作用小，腫瘤靶向性強，被廣泛應用于TURBT后的膀胱灌注治療。

本研究結果顯示，經多柔比星灌注治療后，觀察組患者術后6、12、24個月的復發率顯著低于對照組，治療24個月后緩解率和控制率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義。此結果與余大海等[11]研究一致，其原因可能在于多柔比星是一種蒽環類抗腫瘤藥物，可嵌入腫瘤細胞核苷酸從而抑制其DNA的合成和轉錄過程，同時多柔比星能殺滅各生長周期的腫瘤細胞，全面清除行TURBT后患者體內的殘余癌細胞[12]。兩組均未有死亡患者出現，進展期生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組患者尿頻/尿急發生率、血尿發生率和排尿困難發生率顯著低于對照組，差異均有統計學意義。這可能是因為多柔比星對上皮腫瘤細胞有親和力，在病灶部位的彌散速度快，可迅速殺滅腫瘤細胞，因此入血少，局部毒副作用低[13]。

sICAM-1和sVCAM-1同屬于黏附分子免疫球蛋白家族，參與細胞間相互作用并調節其正常生理功能，在炎癥反應和腫瘤生長轉移過程中都發揮重要作用。研究表明，sICAM-1和sVCAM-1都是腫瘤細胞膜表面抗原，在腫瘤免疫應答反應中起呈遞作用，惡性腫瘤患者血清sICAM-1和sVCAM-1水平均有顯著升高[14]。此外，DKK1和VEGF也是反映膀胱癌疾病惡化程度的腫瘤血清標志物，檢測該兩種指標水平對于評價腫瘤細胞活力以及腫瘤細胞的殺滅情況有重要作用。本研究結果顯示，治療后兩組患者sICAM-1、sVCAM-1、DKK1和VEGF水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義，這說明多柔比星能明顯恢復患者sICAM-1和sVCAM-1水平，抑制腫瘤惡化，降低腫瘤活力，減少腫瘤血清標志物含量[15-17]。

綜上所述，采用多柔比星對TURBT術后淺表性膀胱癌患者進行灌注治療，可以顯著降低復發率，減輕腫瘤惡化程度，降低腫瘤活力，安全性亦較好。由于本研究例數偏少，觀察時間較短，所得結論還需要大樣本的高質量研究進一步驗證。

[1]Paner GP，Montironi R，Amin MB.Challenges in pathologic staging of bladder cancer：proposals for fresh approaches of assessing pathologic stage in light of recent studies and observations pertaining to bladder histoanatomic variances[J].Adv Anat Pathol，2017，24（3）：113-127.

[2]Sun F，Zhao R，Zhu Y，Cui D，et al.A prospective comparison of intra-arterial chemotherapy combined with intravesical chemotherapy and intravesical chemotherapy alone after transurethral resection with a thulium laser in high-risk non-muscle invasive bladder cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol，2017，12（3）：559-663.

[3]Wei Y，Gao L，Wang L，et al.Polydopamine and peptide decorated doxorubicin-loaded mesoporous silica nanoparticles as a targeted drug delivery system for bladder cancer therapy[J].Drug Deliv，2017，24（1）：681-691.

[4]Mikhailenko DS，Nemtsova MV.Point somatic mutations in bladder cancer：key carcinogenesis events，diagnostic markers and therapeutic targets[J].Urologiia，2016，12（1）：100-105.

[5]Dadhania V，Zhang M，Zhang L，et al.Meta-analysis of the luminal and basal subtypes of bladder cancer and the identification of signature immunohistochemical markers for clinical use[J].EBioMedicine，2016，12（8）：105-117.

[6]邱志磊，牛海濤，孫光.2005年歐洲泌尿外科會議膀胱癌診斷治療綱要[J].臨床泌尿外科雜志，2006，10（4）：318-320.

[7]陳智偉，廖美琳.RECIST標準在腫瘤治療療效評價中的應用[J].中國腫瘤，2004，3（10）：6-8.

[8]El-Siddig AA，Albasri AM，Hussainy AS，et al.Urinary bladder cancer in adults：a histopathological experience from Madinah，Saudi Arabia[J].J Pak Med Assoc，2017，67（1）：83-86.

[9]Ba M，Cui S，Wang B.et al.Bladder intracavitary hyperthermic perfusion chemotherapy for the prevention of recurrence of non-muscle invasive bladder cancer after transurethral resection[J].Oncol Rep，2017，37（5）：2761-2770.

[10]McPherson VA，Rodrigues G，Bauman G，et al.Chemoradiotherapy in octogenarians as primary treatment for muscle-invasive bladder cancer[J].Can Urol Assoc J，2017，11（2）：24-30.

[11]余大海，王超奇，王明.膀胱癌電切術后膀胱灌注多柔比星脂質體治療淺表性膀胱癌的療效觀察[J].現代腫瘤醫學，2015，10（9）：1253-1255.

[12]胡中祥.灌注吡柔比星化療在非肌層浸潤性膀胱癌術后輔助治療中的臨床效果[J].數理醫藥學雜志，2016，8（7）：994-995

[13]鄧夏珩，李鵬超，陶俊，等.microRNA-21參與調控膀胱癌細胞增殖及多柔比星敏感性的研究[J].中華臨床醫師雜志，2014，9（5）：810-814.

[14]Kawaguchi M，Hara N，Bilim V，et al.A diagnostic marker for superficial urothelial bladder carcinoma：lack of nuclear ATBF1（ZFHX3）by immunohistochemistry suggests malignant progression[J].BMC Cancer，2016，16（1）：805.

[15]魏強，彭國輝，張劍，等.阿霉素不同衍生物膀胱灌注對預防表淺性膀胱癌術后復發效果的系統評價[J].中國循證醫學雜志，2004，4（2）：104-113.

[16]Poyet C，Thomas L，Benoit TM，et al.Implication of vascular endothelial growth factor A and C in revealing diagnostic lymphangiogenic markers in node-positive bladder cancer[J].Oncotarget，2017，8（13）：21871-21883.

[17]Sun DK，Wang L，Wang JM，et al.Serum dickkopf-1 levels as a clinical and prognostic factor in patients with bladder cancer[J].Genet Mol Res，2015，14（4）：18181-18187.