米非司酮治療中國女性圍絕經期異常子宮出血有效性的Meta分析Δ

廖彬池，茅群霞（1.國家食品藥品監督管理總局高級研修學院，北京100073；2.國家衛生計生委科學技術研究所，北京 100081）

圍絕經期子宮異常出血，即圍絕經期功能失調性子宮出血，是一類常見的婦科病。該病好發年齡為40～55歲，約50%的圍絕經期婦女可能患該病。其主要原因是由于卵巢功能衰退導致的異常子宮出血，主要表現為月經量增多、經期延長、周期紊亂等，并導致不同程度的貧血，嚴重者甚至可能出現休克。該病的治療原則包括止血、調節周期、減少經量，使患者平穩度過絕經期。治療措施包括診斷性刮宮（以下簡稱“診刮”）和服用性激素，如孕激素、雌激素、抗雄激素等。診刮可明確子宮內膜有無病變，但不能有效預防復發；服用孕激素容易發生突破性出血等不良反應，故現有的治療方法效果均欠理想。近年來多項研究發現，小劑量米非司酮治療該病有一定效果，相當部分圍絕經期患者服藥3～6個月后出現永久絕經[1-49]，但各研究樣本量偏小，所得結論參考價值有限，且其使用劑量、有效性和安全性等仍未得到統一。因此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了米非司酮治療我國婦女圍絕經期異常子宮出血的有效性，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內公開發表的隨機對照試驗（RCT），不限定是否采用盲法，文獻限定為中文核心期刊發表的論文（包括所有科技核心和遴選期刊）。

1.1.2 研究對象 圍絕經期并接受異常子宮出血治療的婦女，年齡不限。

1.1.3 干預措施 在不同劑量米非司酮治療圍絕經期異常子宮出血的研究中，試驗組患者給予高劑量米非司酮治療，對照組給予低劑量米非司酮治療；在米非司酮與其他藥物療效比較的研究中，試驗組患者給予米非司酮治療，對照組給予其他藥物治療。所有療程均不限。

1.1.4 結局指標 以患者接受治療后是否有效（有效率）作為主要評價指標。有效——治療后至少出現以下一類情況：子宮無出血、僅少量的規律性出血、停藥后閉經、治療后月經稀發或恢復正常、月經量明顯減少、經期縮短；無效——治療前后出血量及時間無明顯改變甚至惡化或隨訪期內出現復發[41]。

1.1.5 排除標準 ①綜述、評論或經驗交流型的文章；②相關信息不全的文章；③無法得到全文的文獻；④雖然使用了米非司酮，但治療時聯合了其他藥物；⑤使用了不同劑量的米非司酮，但劑量分組與本次系統評價不相符的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫（CJFD）、中國生物醫學文獻服務系統數據庫（SinoMed）、中文科技期刊數據庫和萬方數據庫，檢索詞包括“米非司酮”“圍絕經期宮血”“功血”“宮血”“功能性子宮出血”。檢索時限為各數據庫建庫起至2016年11月18日，并對檢索到文獻的參考文獻進行補充查閱。

1.3 資料提取和質量評價

兩位研究員分別檢索文獻并獨立篩選，如在篩選過程中出現不一致的情況，請教其他人協商解決。根據Cochrane系統評價員手冊5.1.0提到的隨機、分配隱藏、盲法、不完全結局資料、基線比較等內容進行文獻質量評價，每一個方面都以A（充分）、B（部分符合或不清楚）、C（不充分或未使用）表述。如果5個方面都是A，那么該文獻質量為A級；如果有一個方面是C，則該文獻為C級；其余情況均視為B級。兩位研究者分別提取文獻內容，具體包括作者、發表年份、樣本量、結局變量、治療時間、隨訪時間等。

1.4 統計學方法

采用Stata 8.0統計軟件進行數據處理和分析。采用q檢驗和I2檢驗評價各研究間的異質性。根據異質性檢驗結果，在單個研究OR值的基礎上采用固定效應模型或隨機效應模型計算合并OR值及其95%置信區間（CI）。如果P≥0.1且I2≤50%，則提示納入研究結果無異質性，采用固定效應模型進行分析；反之，提示納入研究間存在異質性，首先分析異質性來源，并對存在異質性的亞組數據采用逐步剔除法進行敏感性分析。采用Begg’s漏斗圖和Egger’s檢測評估文獻的發表偏倚。設立檢驗水準為0.05，檢驗為雙側檢驗。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

根據檢索策略，初檢獲得839篇文獻，通過閱讀摘要和標題進行篩選，剔除了741篇明顯不符合標準的文獻；進一步閱讀剩余文獻，剔除了49篇文獻，最終共納入49篇（項）研究，合計5 082例患者[1-49]。納入研究樣本量為40～500例，療程為1～6個月，隨訪時間為3～18個月。14項研究比較了不同劑量米非司酮的療效，涉及的高劑量組（劑量為12.5 mg/d）患者為629例，低劑量組（劑量≤6.5 mg/d）患者為 632 例[9-11，17-21，26-27，32，39-41]；35 項研究比較了米非司酮與其他藥物的療效[1-8，12-16，22-25，28-31，33-38，42-49]，其中采用米非司酮治療的患者為1 927例，采用其他藥物治療的為1 894例。

2.2 納入研究的質量評價

納入研究中，4篇綜合評級為C級，其中3篇為基線比較不充分或未使用[8，40，42]，1篇未使用盲法[12]，其余45篇綜合評級均為B級。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 不同劑量米非司酮治療效果比較 14項研究報道了有效率[9-11，17-21，26-27，32，39-41]，各研究間無統計學異質性（P＝0.088，I2＝36.0%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，高劑量組患者有效率顯著高于低劑量組，差異有統計學意義[OR＝2.13，95%CI（1.53，2.97），P＜0.001]。

圖1 不同劑量米非司酮治療有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of response rate of different doses of mifepristone

2.3.2 米非司酮對比孕酮類藥物 23項研究報道了有效率[1-2，4-6，12-13，18，24，28-29，31，33-38，42-46]，各研究間有統計學異質性（P＝0.003，I2＝50.5%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，米非司酮組患者有效率顯著高于孕酮類藥物組，差異有統計學意義[OR＝6.05，95%C（I3.92，9.34），P＜0.001]。

圖2 米非司酮對比孕酮類藥物治療有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of response rate of mifepristone vs.progesterone drug

2.3.3 米非司酮對比雌激素類藥物 12項研究報道了有效率[3，8，14-16，22-23，25，30，47-49]，各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2＝86.6%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，兩組患者有效率比較，差異無統計學意義[OR＝1.52，95%CI（0.45，5.16），P＝0.499]。

圖3 米非司酮對比雌激素類藥物治療有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of response rate of mifepristone vs.estrogen drug

2.4 安全性

納入研究僅有部分患者出現惡心、乏力、下腹痛、頭暈、乳房脹、頭痛、嘔吐等，且發生率低，癥狀較輕微，無需處理。所有研究均未見嚴重不良反應發生，由于納入研究數據較少，因此未進行系統評價。

2.5 敏感性分析

針對米非司酮對比其他藥物治療圍絕經期子宮異常出血的研究，采用逐個排除的方法進行敏感性分析。結果發現，米非司酮組患者有效率顯著高于孕酮類藥物組 [OR＝4.81，95%CI（3.61，6.40），P＜0.001]和雌激素類藥物組[OR＝0.35，95%CI（0.13，0.98），P＝0.046]。

2.6 發表偏倚分析

圖4～6分別顯示的是不同劑量米非司酮及米非司酮對比其他藥物治療圍絕經期異常子宮出血療效的Begg’s漏斗圖（圖中的橫坐標是每一個獨立研究OR值對數的標準誤；縱坐標是每一個獨立研究OR值的對數值）。由Egger’s檢驗可知，尚未發現兩組資料存在發表偏倚，不同劑量米非司酮治療效果比較研究的t檢驗統計量為2.01，P＝0.068；米非司酮與孕酮類藥物治療效果比較研究的t檢驗統計量為0.67，P＝0.509；米非司酮與雌激素類藥物治療效果比較研究的t檢驗統計量為－0.52，P＝0.618。

圖4 不同劑量米非司酮治療有效率的發表偏倚分析結果Fig 4 Results of publication bias of response rate of different doses of mifepristone

圖5 米非司酮對比孕酮類藥物治療有效率的發表偏倚分析結果Fig 5 Results of publication bias of response rate of mifepristone vs.progesterone drug

圖6 米非司酮對比雌激素類藥物治療有效率的發表偏倚分析結果Fig 6 Results of publication bias of response rate of mifepristone vs.estrogen drug

3 討論

米非司酮是直接作用于丘腦-垂體系統導致促性腺激素分泌減少的孕激素拮抗劑，其可抑制卵巢功能，加速卵泡的萎縮，進而導致閉經[15]。該藥治療圍絕經期異常子宮出血效果可靠，部分患者服藥后直接進入絕經期，低劑量口服無明顯不良反應，且其對子宮肌瘤和子宮腺肌病均有治療作用[2]。

本研究首次對不同劑量米非司酮治療圍絕經期異常子宮出血療效進行系統評價。通過文獻檢索，筆者發現大部分研究是將米非司酮日劑量12.5 mg與≤6.5 mg進行對比，因此本研究設定米非司酮12.5 mg/d為高劑量組，≤6.5 mg/d為低劑量組。結果發現，12.5 mg/d組患者有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義，說明高劑量米非司酮治療圍絕經期異常子宮出血的效果優于低劑量。

23項研究報道了米非司酮對比孕酮類藥物治療圍絕經期異常子宮出血的有效率，結果發現米非司酮組患者有效率顯著高于孕酮類藥物組，差異有統計學意義，說明米非司酮治療圍絕經期異常子宮出血的效果優于孕酮類藥物，這與顧靜等[50]2012年發表的相關系統評價結果基本一致。

12項研究報道了米非司酮對比雌激素類藥物治療圍絕經期異常子宮出血的有效率，結果發現兩組患者有效率比較，差異無統計學意義。但在敏感性分析中，剔除一部分異質性主要來源的研究后，結果顯示米非司酮組患者有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義，這說明米非司酮對比雌激素類藥物治療圍絕經期異常子宮出血的效果尚不明確。

本研究的不足之處在于：（1）由于無法獲得個體數據，因此對于一些可能對效果有潛在影響的因素無法進行分析，比如患者的年齡分布等。（2）由于數據所限，本研究未能對一些體現療效的具體指標，比如治療前后卵泡刺激素、黃體生成素水平等進行比較和分析。（3）由于安全性評價的數據相對不全，因此本文未對安全性數據進行綜合評價。（4）納入研究有4篇綜合質量為C級，但考慮主要是由于基線對比信息不足和未使用盲法，這對本研究的主要結果影響不大，因此盡可能地保留分析。本研究所得結論仍需更多嚴謹的科學研究進一步豐富相關證據。

綜上所述，米非司酮治療圍絕經期異常子宮出血的療效優于孕酮類藥物，與雌激素類藥物相當；并且高劑量米非司酮的療效優于低劑量。

[1]陳學燕，李杰.米非司酮與避孕藥Ⅰ號治療更年期功能性子宮出血臨床對照研究[J].臨床中老年保健，2002，5（2）：110-111.

[2]戴蘭芳.米非司酮治療更年期功能失調性子宮出血43例臨床分析[J].中國醫學創新，2010，7（36）：58-59.

[3]肖群.米非司酮與去氧孕烯炔雌醇治療功能失調性子宮出血的療效比較[J].中國婦幼保健，2010，25（33）：4952-4953.

[4]冉麗萍.米非司酮治療更年期功能失調性子宮出血的療效觀察[J].中國醫藥指南，2011，9（12）：115-116.

[5]李玟端，蔡佳.米非司酮治療更年期功能性子宮出血療效評價[J].中國衛生產業，2010，8（3）：34-35.

[6]王穎.米非司酮與安宮黃體酮治療圍絕經期性功血的療效比較[J].醫學理論與實踐，2011，24（2）：139-141.

[7]孫淑川，石穎.米非司酮與安宮黃體酮治療圍絕經期功血的療效觀察[J].河北醫藥，2011，33（20）：3080-3081.

[8]侯向華.米非司酮與媽富隆治療更年期功能性子宮出血臨床對照研究[J].中國臨床研究，2011，3（3）：30-31.

[9]彭順英，李瓊珍，董慧瀟，等.不同劑量米非司酮治療圍絕經期功能失調性子宮出血療效探討[J].臨床研究，2012，50（21）：42-43.

[10]張欣，高珊.不同劑量米非司酮治療圍絕經期功血癥的療效分析[J].中國婦幼保健，2012，27（25）：3990-3991.

[11]盧清藝.不同劑量米非司酮治療更年期功能失調性子宮出血療效觀察[J].中國婦幼保健，2012，27（4）：635-636.

[12]倪翠燕.米非司酮和炔諾酮治療功能性子宮出血療效比較[J].中國醫藥科學，2012，2（12）：71、116.

[13]任述紅.米非司酮治療絕經過渡期功血效果觀察[J].中國醫學工程，2012，20（4）：131、133.

[14]方素.米非司酮與媽富隆治療圍絕經期功能失調性子宮出血的臨床觀察[J].實用心腦肺血管病雜志，2012，20（7）：1196-1197.

[15]張娟，趙雪卉，李曉文，等.米非司酮與媽富隆治療圍絕經期功能失調性子宮出血的臨床療效觀察[J].西北國防醫學雜志，2012，33（3）：201-203.

[16]張瑜，劉大慶，惠寧.米非司酮周期療法與孕激素治療圍絕經期功血的比較[J].中國醫藥導報，2012，9（11）：105-107.

[17]趙榮，曾萍.不同劑量米非司酮對圍絕經期功血療效和內分泌功能影響研究[J].中國醫藥導刊，2013，15（5）：820、822.

[18]余昌洪.不同劑量米非司酮治療更年期功能失調性子宮出血的療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2013，6（12）：23-24.

[19]吳純玲.不同劑量米非司酮治療圍絕經期功能性子宮出血臨床分析[J].中國藥物經濟學，2013（7）：124-125.

[20]鄭玲，鞠曉軍.不同劑量米非司酮治療圍絕經期功能失調性子宮出血的療效分析[J].中國醫藥指南，2013，11（15）：137-138.

[21]梁棟，朱敏珊.米非司酮不同劑量對圍絕經期功血的療效對比[J].中外醫學研究，2013，11（17）：131-132.

[22]李華淑，王清津，潘許華，等.曼月樂和米非司酮治療圍絕經期功血的療效比較[J].中華全科醫學，2013，11（8）：1211-1212、1270.

[23]楊雪萍.米非司酮與媽富隆治療更年期功能性子宮出血的療效比較[J].海峽藥學，2013，25（7）：154-155.

[24]安曉云，史壯麗.米非司酮治療更年期功能性子宮出血的臨床觀察[J].中國當代醫藥，2013，20（34）：69-70.

[25]紀金梅，韓愛娜，綦萍.米非司酮與孕激素治療圍絕經期功血的對比分析[J].中國營養保健，2013，23（7）：1963-1964.

[26]楊麗珍.米非司酮治療功能性子宮出血的使用劑量及療效分析[J].醫學理論與實踐，2014，27（22）：3037-3038.

[27]陳祿英，侯雪梅，李波波，等.不同劑量米非司酮治療圍絕經期功能失調性子宮出血療效分析[J].中國醫藥導刊，2014，16（1）：114-115、117.

[28]吳曉燕.安宮黃體酮輔助刮宮術治療圍絕經期功能失調性子宮出血的效果觀察[J].臨床合理用藥雜志，2014，7（9）：95-96.

[29]唐春艷.米非司酮治療婦產科疾病的臨床體會[J].當代醫學，2014，20（7）：137.

[30]余麗容.媽富隆治療圍絕經期功能性子宮出血75例療效評價[J].中國醫藥科學，2014，4（2）：87-88、93

[31]劉會芳.米非司酮治療絕經過渡期功血的臨床效果觀察[J].中國衛生產業，2014（17）：135-136.

[32]林明.不同劑量米非司酮治療圍絕經期功血療效比較[J].大家健康，2015，9（12）：151-152.

[33]馬占瓊，韓春梅.米非司酮治療更年期功能性子宮出血的療效觀察[J].實用婦科內分泌雜志，2015，2（9）：99、102.

[34]馬加蘭.米非司酮治療更年期功能性子宮出血效果觀察[J].山東醫藥，2015，55（16）：73-74.

[35]邱聰麗，黃雅容，曾瑞娟.米非司酮在圍絕經期功能性子宮出血治療中的應用[J].當代醫學，2015，21（23）：137-138.

[36]羅依梅.米非司酮治療圍絕經期功能性子宮出血療效觀察[J].大家健康，2015，9（7）：138-139.

[37]楊麗霞.米非司酮治療圍絕經期功血患者的臨床分析[J].當代醫學，2015，21（115）：146-147.

[38]李艷.米非司酮及安宮黃體酮治療圍絕經期功血的療效觀察[J].實用婦科內分泌雜志，2015，2（12）：12-13.

[39]艾丹，鐘麗珍.不同劑量米非司酮治療圍絕經期不規則陰道出血效果研究[J].當代醫學，2016，22（31）：120-121.

[40]董憲鳳.不同劑量米非司酮治療圍絕經期功血42例療效觀察[J].中國現代藥物應用，2016，10（15）：121-122.

[41]李愛萍，段慶美，李珍仙.不同劑量米非司酮治療圍絕經期功能失調性子宮出血的療效評價[J].中國婦幼保健，2016，31（20）：4205-4206.

[42]林紅.比較米非司酮與傳統方法治療更年期功能性子宮出血的臨床效果[J].中國醫藥指南，2016，14（19）：184-185.

[43]王月容.米非司酮用于圍絕經期功能性子宮出血治療的臨床療效探討[J].中外女性健康研究，2016（6）：179、183.

[44]史勤彩.米非司酮在更年期功能性子宮出血患者中的應用效果[J].臨床醫學研究與實踐，2016，1（5）：31.

[45]周愛莉.米非司酮在更年期功能性子宮出血治療中的應用及效果評價[J].實用婦科內分泌雜志，2016，3（1）：175-176.

[46]趙亞.米非司酮治療更年期功能性子宮出血的療效觀察[J].中外女性健康研究，2016（12）：199-200.

[47]劉蔚蔚.米非司酮與去氧孕烯炔雌醇片治療圍絕經期功血的療效比較[J].中國衛生標準管理，2016，7（8）：108-109.

[48]由艷君.兩種藥物治療更年期功能性子宮出血的臨床療效比較[J].中國現代藥物應用，2016，10（20）：170-171.

[49]漆小霞.優思明治療圍絕經期功能性子宮出血的臨床療效[J].臨床合理用藥雜志，2016，9（1C）：22-23.

[50]顧靜，楊克虎，張莉，等.米非司酮治療圍絕經期功能失調性子宮出血療效與安全性的系統評價[J].中國循證醫學雜志，2012，12（4）：451-459.