桃紅四物湯加減輔助治療外傷性骨折臨床療效和安全性的系統(tǒng)評價Δ

王曉彤，林海雄，肖志勛，黃冬歡，金遠(yuǎn)林，黃楓#（.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬深圳市寶安中醫(yī)院（集團(tuán)），廣東深圳 58；.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 50405；.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州50405）

桃紅四物湯始見于《醫(yī)宗金鑒》，由桃仁、紅花、熟地、白芍、當(dāng)歸、川芎組成，具有養(yǎng)血活血之功，是骨折早期治療的經(jīng)典方劑。《瘍醫(yī)大全》云“有跌傷骨折，宜活血化瘀為先，血不活則瘀不去，瘀不去則骨不能接也”，闡述了活血化瘀在骨折早期的重要意義[1]。創(chuàng)傷骨折對血液流變學(xué)的影響較大，血液流變學(xué)的變化反過來影響著骨折的病情發(fā)展，也是炎癥及其他變化出現(xiàn)的核心機(jī)制[2]。研究發(fā)現(xiàn)，桃紅四物湯能改善血液流變學(xué)異常及微循環(huán)障礙，改善患肢局部的血液供應(yīng)狀態(tài)，促進(jìn)骨折愈合，減少血瘀及并發(fā)癥的產(chǎn)生[3]。Meta分析亦發(fā)現(xiàn)，相對西藥而言，中藥內(nèi)服治療新鮮骨折可提高有效率，縮短骨折臨床愈合時間[4]。然而，已有的研究并沒有針對具體方藥及血液流變學(xué)、炎癥反應(yīng)進(jìn)行分析。鑒于此，本研究擬采用Meta分析的方法，對骨折整復(fù)后口服桃紅四物湯加減治療外傷性骨折的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗（RCT）或臨床對照試驗，排除橫斷面研究、隊列研究、病例對照研究等。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 影像學(xué)檢查診斷為骨折的患者，有外傷史，病程48 h以內(nèi)，且未采用其他藥物和手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、心、肝、腦、腎等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者；②哺乳或妊娠期婦女、小兒（年齡＜18歲）；③腫瘤、結(jié)核、內(nèi)分泌代謝性骨病等所致的病理性骨折；④開放性損傷及并發(fā)感染者；⑤長期服用免疫抑制劑、激素類或止痛藥的患者。患者年齡、性別和骨折部位不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組患者給予骨折整復(fù)治療以達(dá)到影像學(xué)復(fù)位，骨折整復(fù)治療包括閉合手法復(fù)位、小夾板/石膏外固定、骨牽引等非手術(shù)復(fù)位、外固定療法等；試驗組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加服桃紅四物湯加減治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)包括臨床總有效率、癥狀體征積分、紅細(xì)胞沉降率、全血黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞電泳時間；安全性指標(biāo)為胃腸道反應(yīng)（包括惡心嘔吐、腹痛腹瀉）發(fā)生率。癥狀體征積分在治療后第7天評分，參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》將主要癥狀體征按照病情從輕到重分為0、2、4、6分，主要包括疼痛、腫脹、瘀斑、局部壓痛。癥狀體征積分改善率＝（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%；臨床總有效率＝積分改善率≥30%的患者例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“桃紅四物湯”并且“外傷性骨折”為主題，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）；以“桃紅四物湯”與“外傷性骨折”為全字段，檢索萬方數(shù)據(jù)庫；以“桃紅四物湯”AND“外傷性骨折”為全字段，檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）。PubMed檢索式：（（traumatic fracture[All Fields]OR fracture[All Fields]）AND（“Taohongsiwutang”[MeSH Terms]OR“Taohongsiwu”[All Fields]OR“Taohongsiwu decoction”[All Fields]）AND（clinical[Title/Abstract]AND trial[Title/Abstract]OR clinical trial[MeSH Terms]OR clinical trial[Publication Type]OR random＊[Title/Abstract]OR ramdom allocation[MeSH Terms]OR therapeutic use[MeSH Subheading]））。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2016年5月1日。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

由兩位研究者分別獨立檢索文獻(xiàn)，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，遇到分歧進(jìn)行討論，若不能達(dá)成統(tǒng)一意見，通過請教指導(dǎo)老師解決。納入研究提取第一作者、發(fā)表年份、干預(yù)方式、干預(yù)時間、結(jié)局指標(biāo)等信息，并采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的評價方法[5]進(jìn)行風(fēng)險評估，包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、報告偏倚和其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）作為效應(yīng)量；連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)差（MD）及其95%CI作為效應(yīng)量。采用χ2檢驗評估異質(zhì)性，用I2估計異質(zhì)性大小。如果各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≥0.10，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，首先分析異質(zhì)性的原因，然后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢獲得104篇研究，其中CJFD 84篇、CBM 7篇、萬方11篇、PubMed 2篇，經(jīng)NoteExpress V3.2.0軟件查重后剩余89篇，閱讀題目及摘要，篩選出30篇，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全文閱讀篩選，最終納入9篇（項）研究，共計929例患者[6-14]。

2.2 納入研究基本信息

納入研究樣本量為29～105例，年齡為22～58歲。對照組患者均采用骨折整復(fù)治療，試驗組中李瑩[10]未注明桃紅四物湯的每日用法；其余均采用桃紅四物湯1劑，qd，早晚服用[6-9，11-14]，療程為7～28 d。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量

6項研究為RCT，采用合適的隨機(jī)方法[7-9，11-12，14]；3項研究為臨床對照研究，在選擇偏倚方面（隨機(jī)序列產(chǎn)生）存在不確定性偏倚，但均明確指出兩組患者基線可比[6，10，13]。納入研究偏倚風(fēng)險見圖 1。

圖1 偏倚風(fēng)險圖Fig 1 Bias risk chart

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 9項研究報道了臨床總有效率[6-14]，Meta分析結(jié)果見圖2。由圖2可知，試驗組患者臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.35，95%Cl（1.24，1.47），P＜0.01]。按療程不同進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同療程下試驗組患者臨床總有效率均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[28 d：RR＝1.27，95%Cl（1.15，1.41），P＜0.001；14 d：RR＝1.36，95%C（l1.21，1.53），P＜0.001；7 d：RR＝1.49，95%C（l1.18，1.89），P＜0.001]。同時也發(fā)現(xiàn)，原合并結(jié)果的異質(zhì)性主要來源于療程7 d的結(jié)果（P＝0.03，I2＝67%）。

圖2 兩組患者臨床總有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of clinical total response rate in 2 groups

2.4.2 癥狀體征積分 4項研究報道了癥狀體征積分[6，11，13-14]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.09，I2＝53%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者癥狀體征積分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝－5.50，95%C（l－6.45，－4.54），P＜0.001]。按療程不同進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同療程下試驗組患者癥狀體征積分顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[28 d：RR＝－5.61，95%Cl（－7.04，－4.18），P＜0.001；14 d：MD＝－6.10，95%Cl（－6.99，－5.20），P＜0.001；7 d：MD＝－4.15，95%Cl（－5.42，－2.88），P＜0.001]。同時，各個療程異質(zhì)性小（I2＝0），參考價值較高。

圖3 兩組患者癥狀體征積分的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of sign and symptom integral in 2 groups

2.4.3 全血黏度 4項研究報道了全血黏度[8-10，13]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.001，I2＝81%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者全血黏度顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝－1.03，95%C（l－1.11，－0.95），P＜0.001]。按療程不同進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同療程下試驗組患者全血黏度顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[28 d：MD＝－0.98，95%CI（－1.04，－0.92），P＜0.001；14 d：MD＝－0.80，95%CI（－1.03，－0.57），P＜0.001；7 d：MD＝－1.08，95%C（l－1.11，－1.04），P＜0.001]。

2.4.4 其他 紅細(xì)胞沉降率、血漿黏度、血細(xì)胞比容及紅細(xì)胞電泳時間的Meta分析結(jié)果見表1。由表1可知，試驗組患者紅細(xì)胞沉降率[MD＝－13.78，95%Cl（－15.97，－11.60），P＜0.01]、血漿黏度[MD＝－0.24，95%C（l－0.27，－0.21），P＜0.01]、血細(xì)胞比容[MD＝－12.12，95%Cl（－13.37，－10.86），P＜0.01]和紅細(xì)胞電泳時間[MD＝－7.12，95%Cl（－7.88，－6.35），P＜0.01]顯著低于/少于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖4 兩組患者全血黏度的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of whole blood viscosity in 2 groups

表1 紅細(xì)胞沉降率、血漿黏度、血細(xì)胞比容和紅細(xì)胞電泳時間的Meta分析結(jié)果Tab 1 Meta-analysis of erythrocyte sedimentation，plasma viscosity，hematocrit and erythrocyte electrophoresis

2.4.5 安全性 2項研究報道了胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率[7，14]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝5.59，95%Cl（1.30，24.14），P＝0.02]。按照不良反應(yīng)類型進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者惡心嘔吐發(fā)生率[RR＝6.91，95%Cl（0.90，53.03），P＝0.06]、腹痛腹瀉發(fā)生率[RR＝4.27，95%Cl（0.51，35.48），P＝0.18]比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖5 兩組患者胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of gastrointestinalADR in 2 groups

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析

敏感性分析發(fā)現(xiàn)，各結(jié)局指標(biāo)在逐一排除文獻(xiàn)后，結(jié)論基本一致，提示本研究結(jié)果穩(wěn)定。以臨床總有效率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，詳見圖6。由圖6可知，各研究散點分布基本對稱，表明本研究無明顯的發(fā)表偏倚。

圖6 臨床總有效率的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of clinical total response rate

3 討論

中醫(yī)對骨折的病因病機(jī)及治療積累了豐富的經(jīng)驗，認(rèn)為氣滯血瘀是骨折的病機(jī)核心，活血化瘀、祛瘀生新是治療骨折的基本原則[15]。桃紅四物湯以祛瘀為核心，輔以養(yǎng)血、行氣，常用于治療骨折，既能活血化瘀而又不傷血[16]。

骨折早期的氣血瘀滯在血液流變學(xué)上表現(xiàn)為血液處于高濃、黏、聚、凝狀態(tài)，從而影響血液流動和組織血流灌注，甚至影響骨痂形成[17]。全血黏度、血漿黏度反映了血液及其有形成分的流動性、變形性和聚集性變化，其升高提示血液的高凝狀態(tài)[18]。血細(xì)胞比容反映了血液濃縮程度，其增加反映了血液的濃縮[18]。紅細(xì)胞電泳時間延長，表示紅細(xì)胞和血小板所帶負(fù)電荷減少，紅細(xì)胞相互聚集，血液黏度升高[18]。紅細(xì)胞沉降率是反映創(chuàng)傷嚴(yán)重程度及預(yù)后的一個指標(biāo)，與紅細(xì)胞間的聚集力有關(guān)，紅細(xì)胞間的聚集力越大，紅細(xì)胞沉降率就越快。骨折后，組織的應(yīng)激導(dǎo)致纖維蛋白原和球蛋白等的增高[19]，同時破裂細(xì)胞、骨髓脂肪小滴等通過微循環(huán)進(jìn)入血液，改變了炎癥反應(yīng)及紅細(xì)胞的聚集力，致使紅細(xì)胞沉降率加快[20-21]。

本次Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗組患者總有效率和胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對照組，癥狀體征積分、紅細(xì)胞沉降率、全血黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞電泳時間均顯著低于/少于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這說明桃紅四物湯加減輔助治療外傷性骨折可以顯著提高骨折的臨床療效，降低患者炎癥反應(yīng)，改善血液流變學(xué)。按照不同療程進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，7 d療程總有效率最高；14 d療程的癥狀體征積分和7 d療程的全血黏度降低最明顯。

本研究存在以下局限性：（1）3項研究沒有提到隨機(jī)分組[6，10，13]，所有研究對分配隱藏和盲法方面均存在不確定性偏倚[6-14]；（2）任萬明等[13]的研究提到骨折整復(fù)后予常規(guī)藥物治療，但并沒有提及是抗感染藥物或是其他藥物，可能符合臨床實際，但未闡明；（3）陶熙等[6]的研究中骨折整復(fù)后予院內(nèi)藥物敷貼，可能對癥狀體征積分有一定影響；（4）總有效率、全血黏度顯示不同療程可能影響異質(zhì)性，甚至是結(jié)果，需進(jìn)一步提供大樣本的不同療程療效評價，使結(jié)論更加嚴(yán)謹(jǐn)；（5）安全性方面，僅李向陽等[7]和蔡國雄等[14]報道了胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率，但僅提及對癥處理好轉(zhuǎn)，未提及具體措施，無法排除其他藥物干擾。因此，本研究結(jié)論需謹(jǐn)慎對待，期待更多規(guī)范化的多中心、大樣本RCT深入分析，提供更嚴(yán)謹(jǐn)和高質(zhì)量的結(jié)論，為臨床提供參考。

綜上所述，桃紅四物湯加減輔助治療外傷性骨折可以顯著提高臨床療效，降低患者炎癥反應(yīng)，改善血液流變學(xué)，但會加重患者胃腸道反應(yīng)。

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