參苓白術散聯合氨基水楊酸制劑治療潰瘍性結腸炎的Meta分析Δ

吳科銳，羅景山，吳江鳳，何天明，譚黎鑫，李先濤（.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣州50405；2.廣州中醫藥大學基礎醫學院，廣州 50006）

潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis，UC）是一種原因尚不明確的直腸和結腸慢性非特異性炎癥疾病，臨床主要表現為反復性腹痛、腹瀉及黏液膿血便[1]。目前，西醫治療UC的藥物主要有氨基水楊酸制劑、糖皮質激素和免疫抑制劑；雖然起效快，但存在副作用大、個體療效差異大、易復發、長期用藥不良反應多等不足。中醫認為，UC的主要病機是脾胃受損，濕困脾土致腸道功能失司，病位在腸[2]。參苓白術散出自《太平惠民和劑局方》，為臨床常用健脾滲濕方，多用于治療消化系統疾病，如UC、消化性潰瘍等[3]。

目前，多項臨床試驗表明參苓白術散聯合氨基水楊酸制劑治療UC能提高臨床療效、降低復發率，但各個研究樣本量較小，結果報道差異大，說服力低，且目前尚未見參苓白術散聯合氨基水楊酸制劑治療UC的系統評價報道。因此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了參苓白術散聯合氨基水楊酸制劑治療UC的臨床療效，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文，無論是否采用盲法均納入。

1.1.2 研究對象 所有患者均符合中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病協作組發布的《中國炎癥性腸病診斷治療規范的共識意見》[4]等國內認可的UC臨床診斷標準，組間基線資料均具有可比性；患者年齡與性別不限。

1.1.3 干預措施 對照組患者給予氨基水楊酸制劑治療，主要有柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、奧沙拉嗪鈉等，試驗組患者在對照組治療基礎上加用參苓白術散治療。

1.1.4 結局指標 ①總有效率；②Sutherland疾病活動指數（DAI）評分；③血清細胞因子，包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素17（IL-17）、IL-23。其中，①為主要指標，②③為次要指標。參照中華醫學會消化病學會制訂的2001年版《對炎癥性腸病診斷治療規范的建議》[5]及2007年版《對我國炎癥性腸病診斷治療規范的共識意見》[1]判定療效，分為顯效（或完全緩解）、有效和無效。總有效率＝（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.2 排除標準

1）非RCT，如病例報告、回顧性研究、動物實驗研究、藥理學研究、藥動學研究、基礎研究、臨床綜述類文獻等；2）研究對象同時合并有其他疾病的文獻；3）干預措施與目標干預措施不一致的文獻；4）重復發表或資料無法提取的文獻等。

1.3 檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫（CJFD）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫和中國生物醫學文獻數據庫（CBM），檢索時限為各數據庫建庫起至2016年7月1日。中文檢索詞：“參苓白術”“參苓白術散”“參苓白術顆粒”“參苓白術湯”“潰瘍性結腸炎”“炎癥性腸病”“慢性結腸炎”；英文檢索詞：“Shenling baizhu”“Shenling baizhu powder”“Shenling baizhu san”“Shenling baizhu particles”“Shenling baizhu granules”“Shenling baizhu decoction”“Ulcerative colitis”“Inflammatory bowel disease”“Chronic colitis”。檢索采用主題詞結合自由詞的方式進行，以CBM為例——中文檢索式：（“潰瘍性結腸炎”OR“炎癥性腸病”OR“慢性結腸炎”）AND（“參苓白術”OR“參苓白術散”OR“參苓白術湯”OR“參苓白術顆粒”）；英文檢索式：（“Ulcerative colitis”OR“Inflammatory bowel disease”OR“Chronic colitis”）AND（“Shenling baizhu”OR“Shenling baizhu powder”OR“Shenling baizhu san”OR“Shenling baizhu decoction”OR“Shenling baizhu granules”）。

1.4 文獻篩查、資料提取和方法學質量評價

文獻檢索完畢后，按照設定的納入與排除標準，由兩位評價員獨立通過閱讀文獻題目、摘要及全文對文獻進行篩查，再進行納入研究資料提取、研究方法學質量評價，如有歧義，與第三方討論解決。采用Excel表格提取資料，具體內容包括文獻題目及作者、文獻發表時間、文獻研究方法學質量基本信息、研究一般資料、干預措施、結局指標等。按照Corchane系統評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具進行質量評價，評價條目包括：1）隨機序列的產生；2）分配隱藏；3）對受試者及研究人員施盲；4）對結局評價者施盲；5）不完整結局數據；6）選擇性報道；7）其他偏倚。各條目以“不清楚”“低風險”“高風險”進行評價。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.2統計軟件進行Meta分析。二分類資料采用比值比（OR）；計量資料采用均數差（MD）或標準均數差（SMD）作為效應指標，給出各指標效應值及95%置信區間（CI）。當異質性檢驗結果提示組間不存在統計學異質性（P＞0.05，I2＜50%）時，采用固定效應模型進行合并分析；反之，說明存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行合并分析。對于無法進行數據合并的，則采用描述性分析。采用倒漏斗圖分析納入研究的發表偏倚。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩查結果

初檢獲得769篇文獻,其中CJFD 335篇，CBM 142篇，VIP 111篇，萬方181篇，通過篩查重復文獻、閱讀文獻題目及摘要初篩，閱讀文獻全文重篩，共剔除文獻755篇，最終納入14篇（項）研究[6-19]。

2.2 納入研究基本信息

14項研究涉及1 177例患者。納入研究樣本量為30～118例，療程為28～84 d。所有研究均報道了總有效率，3項研究報道了Sutherland DAI評分[8，11，19]，5項研究報道了血清細胞因子水平[9，11，16，18-19]。

2.3 納入研究方法學質量評價

14項研究均為RCT。文獻偏倚風險見圖1。

圖1 偏倚風險圖Fig 1 Bias risk chart

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 14項研究均報道了總有效率[6-19]，各研究間無統計學異質性（P＝0.96，I2＝0），采用固定效應模型合并分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR＝3.40，95%C（I2.44，4.74），P＜0.001]。

圖2 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of total response rate in 2 groups

2.4.2 Sutherland DAI評分 3項研究報道了Sutherland DAI評分[8，11，19]，各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2＝88%），采用隨機效應模型合并分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者Sutherland DAI評分顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD＝－1.31，95%C（I－2.07，－0.56），P＜0.001]。

圖3 兩組患者Sutherland DAI評分的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of Sutherland DAI score in 2 groups

2.4.3 細胞因子水平 5項研究報道了血清中TNF-α水平[9，11，16，18-19]，4 項研究報道了 IL-17、IL-23 水平[9，11，18-19]，Meta分析結果見表1。

表1 細胞因子水平的Meta分析結果Tab 1 Meta-analysis of cytokine levels

2.5 發表偏倚分析

選取總有效率為指標，采用倒漏斗圖進行發表偏倚分析，詳見圖4。由圖4可知，各研究散點分布不對稱，提示存在發表偏倚的可能。

圖4 總有效率的倒漏斗圖Fig 4 Funnel plot of total response rate

2.6 安全性

所有納入研究均未見嚴重不良反應發生，由于納入研究數據較少，尚不清楚參苓白術散聯合氨基水楊酸制劑治療UC是否會產生一定的不良反應。

3 討論

氨基水楊酸制劑是治療輕、中度UC或重度UC最常用藥物，而參苓白術散被臨床廣泛用于治療病機符合脾胃虛弱的各類消化系統疾病。現代動物實驗研究也已證明，參苓白術散用于炎癥性腸病有一定的治療作用[20]。

本研究系統評價了參苓白術散聯合氨基水楊酸制劑治療UC的療效，結果共納入14項RCT，合計1 177例患者。Meta分析結果表明，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，Sutherland DAI評分、血清中TNF-α、IL-17和IL-23水平均顯著低于對照組，差異均有統計學意義。這說明參苓白術散聯合氨基水楊酸制劑治療UC比單用氨基水楊酸制劑療效更好，可以顯著降低患者Sutherland DAI評分和血清中相關細胞因子水平。倒漏斗圖結果顯示，各研究散點分布對稱性不佳，表明納入研究存在發表偏倚的可能。此外，納入研究中還有2項研究報道了隨訪情況，何昌能[6]報道了治療后6個月的復發率，結果發現試驗組患者復發率顯著低于對照組（P＜0.01）；楊俊偉[17]在治療后1年內，對兩組患者進行隨訪，結果發現與對照組相比，試驗組患者結腸炎發作及日排便次數明顯減少（P＜0.05）。這提示與單純氨基水楊酸制劑相比，參苓白術散聯合氨基水楊酸制劑治療UC可以顯著降低復發情況。

本研究存在以下不足：（1）納入研究均為已發表的文獻，對于未發表的相關文獻無法獲取。（2）納入研究方法學質量總體較差，僅5項研究說明了具體的隨機方法，1項研究采用盲法，其余研究均僅提及隨機且未進行設盲，可能會導致在療效指標的評判時因受試者及研究者主觀因素的影響而造成期望性偏倚；僅1項研究進行分配隱藏，不能排除其他研究在研究對象的確定上存在選擇性偏倚。因此，本研究所得結論還需謹慎對待，仍需開展設計嚴格，大樣本、多中心、隨機對照雙盲的高質量RCT加以驗證。

綜上所述，參苓白術散聯合氨基水楊酸制劑治療UC療效優于氨基水楊酸制劑單用，可以顯著降低患者Sutherland DAI評分和血清中相關細胞因子水平。

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