從1例尿路感染患者探討兩性霉素B膀胱沖洗的臨床應用

鄧彧斐，王東曉（.解放軍總醫院臨床藥學中心，北京 00853；2.南京醫科大學附屬無錫第二醫院藥學部，江蘇 無錫 24002）

尿路感染是臨床常見疾病，多見于老年人、育齡期婦女、免疫力低下、留置導尿和尿道畸形患者。近年來隨著廣譜抗菌藥物的廣泛使用和預防性治療，尿路感染的常見病原菌發生些許改變，真菌等條件致病菌感染的發病率呈逐年上升趨勢。念珠菌屬是原發性累及泌尿生殖道最常見的真菌[1]，包括白色念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌、克柔念珠菌等。兩性霉素B抗菌活性強，抗真菌譜廣，能覆蓋除葡萄牙念珠菌外的絕大多數念珠菌屬，是治療念珠菌感染的一線用藥。但由于其肝腎毒性大，易發生嚴重的不良反應，限制了其在臨床的應用。膀胱沖洗是利用三通的導尿管，將溶液灌入到膀胱內，再借用虹吸原理將灌入的液體引流出來的方法[2]，是臨床上治療尿路感染的常規手段。筆者通過對1例尿路感染患者的藥學監護，探討兩性霉素B膀胱沖洗在臨床治療中的應用指征、治療優勢、劑量療程和不良反應監護等。

1 病例概況

患者，男性，92歲，因“神志淡漠、嗜睡2 d，咳嗽1 d”于2016年8月22日入院。患者2016年8月20日無誘因下出現神志淡漠、嗜睡，呼之能應，無昏迷。8月21日睡眠時被發現口周白沫、陣發性咳嗽，無咳痰，呼之可睜眼，無應答，無意識喪失，無抽搐，無胸悶胸痛，無發熱。遂來我院急診就診，胸部CT示雙肺感染性病變可能；查血常規：WBC 10.0×109·L-1、NE%83.8%；尿常規：尿紅細胞檢查（鏡檢）10～15/HPF、尿白細胞檢查（鏡檢）滿視野/HPF；電解質：鈉107.3 mmol·L-1、氯77.1 mmol·L-1；給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g，qd）聯合注射用頭孢美唑鈉（2 g，bid）抗感染、補液糾正電解質紊亂等治療，患者癥狀平穩，為進一步診治收入院。患者目前意識清，精神差，生活不能自理，乏力明顯，長期鼻飼，大便正常，長期留置尿管，尿量正常，體重無明顯變化。

既往史：高血壓病史3年，平日口服琥珀酸美托洛爾緩釋片（23.75 mg，qd）、厄貝沙坦片（150 mg，qd），血壓控制可，平素夜間睡前口服艾司唑侖片（2 mg，qn）改善睡眠。2007年在我院行前列腺切除術，2009年在外院行左股骨頭置換術，2016年6月在我院行右股骨頸骨折頭頸切除+人工股骨頭置換術，術后恢復良好。否認糖尿病、腦血管疾病、精神疾病病史。否認“結核”等傳染病史。否認食物及藥物過敏史。

入院查體：T 36.3 ℃（腋），P 88次·min-1，R 19次·min-1，BP 130/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），身高170 cm，體質量62 kg。發育正常，營養良好，神志恍惚，查體欠合作。呼吸規整，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音，HR 88次·min-1，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音，雙下肢無浮腫。四肢肌力查體不合作、肌張力差。

輔助檢查：胸部CT：雙肺感染性病變可能，雙肺多發結節。腹部超聲：肝腎囊腫。血常規：WBC 10.0×109·L-1、NE% 83.8%。尿常規：尿紅細胞檢查（鏡檢）10～15/HPF、尿白細胞檢查（鏡檢）滿視野/HPF。電解質：鈉107.3 mmol·L-1、氯77.1 mmol·L-1。急診梅毒特異抗體測定（發光法）：陽性（22.02）。

入院診斷：1）肺部感染；2）泌尿系感染；3）電解質紊亂：低鈉、低氯血癥；4）高血壓病；5）梅毒；6）雙側股骨頭置換術后；7）前列腺肥大切除術后。

2 主要治療經過

患者92歲，社區發病，2 d前出現陣發性咳嗽，血常規示WBC 10.0×109·L-1、NE% 83.8%，肺CT示雙肺感染性病變可能，社區獲得性肺炎（CAP）診斷明確。考慮該患者高齡，既往高血壓3年，門診給予頭孢美唑聯合莫西沙星抗感染治療后病情平穩；故入院后繼續該抗感染治療方案，同時給予鹽酸氨溴索化痰、腸內營養液等對癥支持治療。患者尿常規示白細胞檢查（鏡檢）滿視野/HPF，但無明顯尿頻、尿急、尿痛等，考慮為無癥狀菌尿，故入院后給予生理鹽水1000 mL膀胱沖洗， bid。入院第2天，患者心電圖示QT間期延長，藥師建議停用莫西沙星，或謹慎選用對QT間期影響較小的左氧氟沙星，并加強對患者的心電監護。醫師采納建議，改為左氧氟沙星氯化鈉注射液（0.5 g，qd）聯合注射用頭孢美唑鈉抗感染治療。此后，患者呼吸道癥狀平穩，入院第5天和第9天復查血常規較前下降，均在正常范圍內，提示抗感染治療有效。患者入院第2天和第4天兩次尿常規均示白細胞檢查（鏡檢）滿視野/HPF，但無尿路刺激癥狀，考慮為共生定植狀態可能性大，未予特殊處理。

入院第10天（8月31日）患者復查尿常規：尿白細胞1058個·μL-1，且尿培養示熱帶念珠菌，菌落計數為1×105cfu·mL-1，于入院第11天加用25 mg注射用兩性霉素B溶于250 mL滅菌注射用水中進行膀胱沖洗。藥師認為該患者為無癥狀菌尿，無需抗感染治療，加強監護即可，醫師未采納。入院第12天（9月2日），患者出現發熱，體溫最高38 ℃。入院第13天（9月3日）停用注射用頭孢美唑鈉，升級為注射用比阿培南加強抗感染。入院第14天，患者仍有發熱，尿白細胞檢查（鏡檢）：滿視野/HPF、尿液亞硝酸鹽試驗：陽性，尿培養回報：熱帶念珠菌、屎腸球菌、惡臭假單胞菌，菌落計數為5.1×104cfu·mL-1，于入院第15天加用注射用替考拉寧（0.4 g，qd）覆蓋屎腸球菌。入院第16天，患者仍發熱，體溫最高38 ℃，藥師分析患者加用兩性霉素B第2天出現發熱，調整抗感染治療后體溫無明顯改善，血常規未見異常，不排除發熱與兩性霉素B相關，故建議醫師停用兩性霉素B膀胱沖洗，改為碳酸氫鈉溶液，醫師采納。入院第17天（9月7日），患者體溫降至37.6 ℃，入院第18天（9月8日），患者體溫恢復正常。此后患者病情平穩，體溫正常，監測血常規維持在正常范圍，尿常規（9月12日）未見白細胞，尿培養陰性，逐步停用替考拉寧、比阿培南，于9月27日出院。

3 討論

3.1 泌尿系感染的治療指征評估

無癥狀菌尿又稱無癥狀尿路感染，即尿標本中分離出一定量的細菌，而患者無任何尿路感染的癥狀或體征。無癥狀菌尿的診斷標準為：對無癥狀女性患者或留置尿路導管的患者，尿培養細菌菌落計數≥105cfu·mL-1；男性患者清潔尿標本培養出1種菌株菌落計數≥103cfu·mL-1；男性或女性患者的導尿標本，1次菌落計數≥102cfu·mL-1[1]。

根據2015年《尿路感染診斷與治療中國專家共識》（以下簡稱專家共識）[1]和2016年IDSA《念珠菌病臨床實踐指南》（以下簡稱指南）[3]，對于無癥狀菌尿的患者，原則上不需要抗感染治療，其中包括留置導尿管的患者；僅具有較高播散可能的高危人群有治療的指證，包括粒缺患者、出生體重極低（＜ 1.5 kg）嬰兒、妊娠期女性和需要泌尿道手術操作的患者。對于存在較高播散可能的患者，應首先針對原發病或是高危因素進行治療[3-4]，比如拔除導尿管，積極控制血糖，或停用抗生素等。

患者入院期間多次尿白細胞檢查（鏡檢）示：滿視野/HPF，兩次尿培養均示熱帶念珠菌，第2次尿培養菌落計數為5.1×104cfu·mL-1，較第1次減少，且無明顯尿頻、尿急、尿痛癥狀，符合無癥狀菌尿的診斷標準。患者高齡，長期留置導尿管，但中性粒細胞計數正常，亦不需要行泌尿道手術操作，依據《專家共識》和《指南》，評估患者不存在高危因素，原則上無需進行干預，加強監護即可。但考慮家屬治療意愿強烈，患者高齡，長期臥床自主排尿功能低下，不宜拔除尿管，故給予積極干預，予兩性霉素B膀胱沖洗。藥師建議做好用藥有效性和安全性的監護，醫師表示關注。

3.2 兩性霉素B膀胱沖洗治療方案的合理性評價

3.2.1 兩性霉素B膀胱沖洗的用藥指征評價 《抗菌藥物臨床應用指導原則》（2015年版）[5]指出：抗菌藥物的局部應用宜盡量避免，原因在于皮膚黏膜局部應用抗菌藥物后，很少被吸收，在感染部位不能達到有效濃度，反而易導致耐藥菌產生，因此應避免局部應用抗菌藥物。抗菌藥物的局部應用僅限于眼科、耳部、口腔、陰道等特殊部位的感染。局部用藥宜采用刺激性小、不易吸收、不易導致耐藥性和過敏反應的殺菌劑。

2016年IDSA《指南》指出：對于氟康唑耐藥菌株，兩性霉素B（溶于無菌注射用水配成50 mg·L-1）膀胱沖洗治療5 d可能有效（弱推薦，低級別證據）。2015年《專家共識》指出：兩性霉素B膀胱沖洗（5～7 d）對氟康唑耐藥的念珠菌屬有效，可有效清除念珠菌尿，但很快復發。抗菌藥物的局部應用如前列腺注射和膀胱灌注抗菌藥物宜盡量避免。目前有循證醫學證據的膀胱灌注給藥只有對氟康唑耐藥念珠菌導致的膀胱炎，可膀胱灌注兩性霉素B。

入院第11天，該患者尿培養提示熱帶念珠菌，對兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑均敏感。藥師分析：氟康唑80%以原型通過尿液排出，尿液中的藥物濃度可達到同期血漿濃度的10倍[6]，應作為敏感菌感染的首選治療藥物。兩性霉素B和氟胞嘧啶雖然在尿液中的濃度尚可，但由于不良反應較大，限制了其在臨床的應用，故一般僅作為對氟康唑耐藥的念珠菌尿的治療藥物，在指南中也屬于弱推薦。而伊曲康唑和伏立康唑尿中濃度低，不能有效清除尿中病原菌，不用于治療念珠菌尿路感染[1]。藥師根據指南、藥敏報告和藥物PK/PD特點，建議首選氟康唑抗真菌治療。但醫師認為患者高齡，肝腎功能呈生理性減退，全身用藥不良反應大，故未采納藥師建議，予兩性霉素B注射液局部沖洗。

3.2.2 兩性霉素B膀胱沖洗的用法用量、療程評價 氟康唑是治療念珠菌尿的首選藥物，兩性霉素B膀胱沖洗可以用于氟康唑耐藥的念珠菌尿，但不同的指南對沖洗的劑量、療程看法各異，目前尚無統一標準，但一般都為短療程（＜ 10 d）。兩性霉素B說明書推薦：治療尿路感染時，持續膀胱沖洗每日以該藥5 mg加入1000 mL滅菌注射用水中，按40 mL·h-1注入進行沖洗，共用5～10 d。2016 IDSA《指南》推薦：兩性霉素B溶于無菌注射用水配成50 mg·L-1，膀胱沖洗治療5 d。2015中國《專家共識》建議：兩性霉素B膀胱沖洗5 ～7 d，但對于劑量和濃度未給出標準。而美國的一項研究表明[7]，與濃度為10 mg·L-1的兩性霉素B膀胱沖洗相比，濃度為50 mg·L-1的效果明顯更優，且濃度是唯一與結果相關的。

該患者8月31日尿培養示熱帶念珠菌，9月1日給予25 mg注射用兩性霉素B膀胱沖洗治療，用至9月6日，療程總計6 d，與國內外指南和說明書相符，療程合理。25 mg注射用兩性霉素B溶于250 mL滅菌注射用水，計算給藥濃度為100 mg·L-1，給藥劑量和濃度明顯高于IDSA指南和藥品說明書，查閱文獻未見相關報道，其安全性尚不能得出肯定結論，有待進一步研究論證。因此藥師建議應嚴密監測患者用藥反應。

3.3 兩性霉素B膀胱沖洗的不良反應監護

兩性霉素B作為臨床上應用最早的抗真菌藥物，其抗菌譜廣，療效好，但目前在臨床的應用逐漸受到限制，這主要和該藥不良反應多有關。據藥品說明書和文獻統計分析，該藥靜脈應用最常見不良反應包括低血鉀、腎損害、藥物熱等[8]。兩性霉素B膀胱沖洗的不良反應報道較少，僅有1篇文獻報道32例患者予兩性霉素B膀胱沖洗治療后有1例患者出現肝功轉氨酶輕度增高，余均無異常[2]。

患者入院后體溫一直正常，呼吸道癥狀也逐漸好轉，入院第11天（9月1日）應用兩性霉素B膀胱沖洗，第12～16天患者持續發熱，體溫最高38 ℃，提示發熱與應用兩性霉素B有明確的時間關聯性；患者除體溫有升高外，精神可，復查血常規：WBC 7.16×109·L-1、NE% 66.7%、CRP 0.18 mg·dL-1，均正常，較入院時也有下降趨勢；床旁胸片未見肺部感染加重影像；尿培養菌落計數較前減少，尿路感染進展證據不足，亦無其他原因可以解釋發熱；說明書及文獻[8]報道發熱為該藥最常見不良反應之一；停藥后第1天，患者體溫降至37.6 ℃；停藥后第2天，患者體溫恢復正常。綜上所述，根據衛生部不良反應中心推薦的評分法[9]，藥師認為“可能”是兩性霉素B膀胱沖洗導致患者發熱。當然本例患者出現藥物熱也可能與兩性霉素B給藥劑量和濃度過高有關，因此有必要進一步開展大型、隨機雙盲對照、設計合理的臨床研究進行論證。這也提醒臨床，盡管兩性霉素B局部應用不良反應較全身靜脈用藥輕，但仍需嚴格按照適應證用藥，并在用藥過程中密切監護。

4 小結

本報道提示臨床，在尿路念珠菌感染患者，特別是無癥狀菌尿患者的治療過程中，應嚴格掌握兩性霉素B膀胱沖洗的指征及用法用量。在使用兩性霉素B治療后，應對患者做好藥學監護工作。一旦出現藥物不良反應，臨床藥師應及時分析原因并進行干預，發揮自身專業優勢，保障患者的用藥安全。

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