納米藥物在鼻咽癌治療中的研究進展

鐘穎，黎權明，苗湘琬，謝慧芬，謝民強

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納米藥物在鼻咽癌治療中的研究進展

鐘穎，黎權明，苗湘琬，謝慧芬，謝民強

510220 廣州，南方醫科大學珠江醫院耳鼻咽喉頭頸外科（鐘穎、黎權明、苗湘琬、謝慧芬、謝民強）；519000，珠海市人民醫院耳鼻咽喉頭頸外科（謝民強）

癌癥是世界范圍內仍然沒有得到很好解決的公共衛生問題[1]。鼻咽癌（nasal pharyngeal cancer，NPC）是我國華南地區高發的惡性腫瘤，早期鼻咽癌治療后的 5 年生存率高達 95% 以上[2-3]，但由于鼻咽癌發生部位隱蔽，早期癥狀不易發現，診斷時絕大多數都已發展為中晚期，盡管采用先進的適形調強放射治療加同步化療使其總體 5 年生存率顯著改善[4]，但仍然有約 15% 以上的患者發生遠處轉移或局部復發[5]。而且，傳統化療多為靜脈給藥，全身分布，對腫瘤缺乏精確的靶向性，易產生耐藥性，多次大劑量給藥對機體會產生較大的毒副作用。因此，改進傳統化療藥物的理化性狀、開發新的靶向藥物或靶向遞藥系統成為目前腫瘤治療研究的熱點。納米材料以其界面效應、量子尺寸效應等特殊的優勢彌補了傳統化療藥物的某些不足，一些納米載體（如脂質體、白蛋白納米粒以及聚合物膠束等）已被批準用于癌癥治療[6-7]。目前，針對 HIV 相關卡波西肉瘤、HER2 陽性乳腺癌、肝癌、非小細胞肺癌等惡性腫瘤的納米載體藥物已應用于臨床治療。針對鼻咽癌的納米藥物研究已在國內外廣泛開展，本文就其優勢、種類、作用方式、作用機制綜述如下。

1 納米藥物的生物學特征及在腫瘤治療中的優勢

腫瘤的治療主要包括手術、放療、化療和生物治療。化療通常是靜脈給藥，全身分布，毒副作用大。因此尋找新的給藥方法或開發新的化療藥物是目前腫瘤臨床研究的重要課題。納米材料的表面易修飾、顆粒大小和表面電荷可調控、孔隙率高、比表面積大，在腫瘤治療研究中凸顯了多方面的優勢：①對腫瘤細胞組織有精確的靶向性；②提高療效，減少藥物對機體的毒副作用；③納米粒子的生物特性可控，如納米粒子的穩定性、溶解度、循環半衰期、藥物的載量；④可促進 DNA、siRNA 和蛋白等大分子在細胞內的生物遞送；⑤觸發釋藥：利用腫瘤區域的特殊微環境釋放藥物，增加藥效；⑥通過精確的分子靶向目標以克服耐藥性；⑦協助載藥系統順利跨越致密上皮和內皮屏障（如胃腸道和血-腦屏障）；⑧和影像學結合，促進更敏感的成像和更高的診斷效率；⑨將治療藥物和成像方式結合，監測藥物在體內的投遞點，實時反饋治療藥物的體內療效；⑩為開發合成疫苗提供新方法[8]。

目前研究的抗腫瘤納米藥物主要有基于脂質的納米顆粒、聚合物納米粒、聚合物膠束、蛋白納米粒、金屬和磁性納米粒、生物納米顆粒和復合型納米顆粒等幾大類，應用于藥物載體、藥物篩選、磁熱療、影像增強、熒光和分子成像、免疫治療以及基因治療等方面。

2 治療鼻咽癌的納米藥物種類

誘導化療和同步放化療是晚期鼻咽癌治療的主要手段，由于所使用的一線藥物（順鉑、5-氟尿嘧啶、紫杉醇等）骨髓抑制、消化道反應、聽神經毒副作用很大，納米醫學的發展為解決這一問題提供了新思路。

2.1 脂質體納米顆粒

納米脂質體和其他以脂質體為基礎的藥物輸送系統最早應用于臨床，在已上市的納米藥物中也占據著極大的份額。脂質體是一種簡單的自組裝系統，由雙層類脂膜包圍中間的水分子層構成，可以同時包裹疏水和親水的藥物，提高其溶解度和穩定性，且易于生物降解。特殊設計的結構使脂質體納米顆粒具有相當大的靈活性。1995 年，鹽酸阿霉素脂質體注射液獲得上市批準，它是第一個獲得臨床支持的納米級載藥系統，用于治療獲得性免疫缺陷綜合征相關的 Kaposi's 肉瘤[7]。由于其可在生物體內被降解，無毒性及無免疫原性等諸多優點，脂質體被廣泛用作抗癌藥物的納米靶向載體[9-10]。Luo 等[11]將 alpha 螺旋肽和鼻咽癌治療性多肽（NPC-specific therapeutic peptide，NTP）相結合，開發了一種基于融合肽的具有 NPC 靶向治療特異性的脂質納米顆粒（alpha-NTP-based lipid nanoparticles，alpha-NTP-LNs）。研究發現，alpha-NTP-LNs 顯著增強了對鼻咽癌的靶向定位能力，同時 alpha 肽能使鼻咽癌細胞對 NTP 的吸收加速 4.8 倍，對發生體內轉移的晚期鼻咽癌患者，alpha-NTP-LNs 使其生存率明顯升高。

近年來，納米脂質體參與的基因治療也為腫瘤的治療和研究提供了方法。通過脂質體導入治療基因，如 siRNA，實現特異性靶基因沉默，從而達到治療腫瘤的目的[12]。有研究發現仿高密度脂蛋白納米顆粒（HPPS）可以特異性識別新型的鼻咽癌潛在生物標志物 SR-B1，HPPS 在延緩鼻咽癌生長的基礎上，還能有效攜帶 siRNA 對鼻咽癌細胞進行基因治療[13]。Michel 等[14]將治療性 mRNA 的轉染載體進行優化，開發了 DC 膽固醇/DOPE 脂質體，具有高封裝率，可作為 mRNA 的運載工具。該納米脂質體可以在不影響藥效的情況下實現長期存儲（4 ℃，至少 80 d）且不發生轉染效率的改變，在人體血液中具有高度生物相容性，同時不影響細胞活力和細胞免疫應答。這為基于 mRNA 的鼻咽癌治療性納米脂質體藥物的未來發展提供了新方法。不管是治療藥物還是治療基因，經脂質體囊化后能大大減少免疫和腎臟系統的清除，從而延長抗癌藥物的體內循環時間。但眾所周知，脂質體納米顆粒通常由天然產生的磷脂和膽固醇組成，在體內缺乏膽固醇的情況下，脂質體通常與血液蛋白（如白蛋白、轉鐵蛋白）相互作用，這些蛋白質會破壞脂質體，從而降低其作為藥物傳遞系統的能力[15]，使其成為脂質體納米藥物靜脈給藥的弊端。

2.2 蛋白質納米顆粒

蛋白質納米顆粒屬于天然高分子材料的一種，包括動物蛋白（小牛血清白蛋白、明膠等）以及植物蛋白。蛋白質作為納米藥物載體有諸多優勢，如易代謝、易降解，表面具有大量的功能基團（-NH2、-COOH 等），便于連接其他載體成分形成靶向性納米復合物。目前以蛋白質為基礎的納米載藥體系已應用于臨床，如 FDA 批準白蛋白結合型紫杉醇可作為轉移性乳腺癌的臨床治療制劑[16]，這為針對鼻咽癌的蛋白質納米藥物的開發提供了可能。由于腫瘤的異質性，傳統的藥物靶向傳遞難以實現用一種特定的納米載體完成對不同類型腫瘤細胞的藥物運送。有研究設計了基于鏈霉素的預靶向融合蛋白混合物（FPs），在 Raji 和 Jurkat 淋巴瘤細胞中能分別識別 CD20 和腫瘤相關的糖蛋白 72（TAG-72），當 FPs 結合到靶細胞表面后，生物素化的納米粒子能將其迅速捕獲，由此促進納米顆粒向具有不同表面抗原的腫瘤細胞傳遞[17]。該研究證實了特異性融合蛋白能顯著提高納米粒子在腫瘤中的集聚，并以“雞尾酒”式融合蛋白療法為癌癥的靶向治療提供了一種新的策略。

蛋白質納米顆粒具有良好的生物相容性和生物降解性，在制備過程中能很大程度上減少有毒化學品的應用。此外，由于特殊的結構，蛋白質納米顆粒為不同的表面修飾提供了諸如共價附著、靶向配體等各種可能性。目前關于蛋白質納米顆粒的鼻咽癌藥物研究尚缺乏，是個亟待研究并具有良好前景的領域。

2.3 無機納米顆粒

無機納米顆粒主要以金屬為主，合成物質具有近單分散性。無機納米顆粒可通過不同作用方式來對腫瘤進行治療。在近紅外光和磁場的作用下，金屬納米顆粒能將能量轉化成熱能以殺死腫瘤細胞[18]，既往眾多研究已表明金納米顆粒可以作為癌癥治療的手段以及免疫診斷的標記[19]。Shao 等[20]以溴化十六烷基三甲胺溶液和硝酸銀為原料，采用晶種法合成金納米管（gold nanorods，GNRs），使用長度為 50 nm 的 GNRs在 780 nm 波長的近紅外線照射下發熱，作用部位溫度顯著上升而發生細胞死亡及組織消融。在一定的濃度下，鼻腔正常上皮對 GNRs 的吸收比鼻咽癌細胞差，給予等量近紅外線（NIR）照射可選擇性地殺死鼻咽癌細胞。此外，二氧化鈦（TiO2）納米顆粒通過光動力療法（PDT）治療鼻咽癌也有相關研究。Feng 等[21]構建了葉酸靶向的二氧化鈦二氧化硅核殼納米體系（folic acid-conjugated TiO2-SiO2，TS-FA）作為 PDT 中的光敏劑，該研究在硅殼內封裝 TiO2可改善納米粒子的分散性和細胞相容性，并保持較高的光動力反應性，證實了 TS-FA 在紫外線照射下對葉酸受體陽性的鼻咽癌 KB 細胞具有選擇性殺傷力。

2.4 高分子納米顆粒

高分子納米顆粒通過引入功能基團來提高納米材料對腫瘤組織細胞的靶向性，通常以生物可降解高分子材料為基質，將治療藥物或靶向治療基因包裹在基質中，具有增加藥物攝取效率、提高藥物生物利用度、控制藥物釋放、降低藥物副作用等優勢。高分子納米顆粒的輸送常常都具有靶向性，通常分為主動靶向和被動靶向。

3 納米藥物在鼻咽癌治療中的作用方式

3.1 主動靶向

主動靶向要求腫瘤細胞表面具有一些高表達的受體或抗原作為靶點，在鼻咽癌中如葉酸受體（folate receptor，FR）、表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）等是常用靶點。FR 可介導葉酸偶聯抗癌納米藥物的內吞作用。鼻咽癌 HNE-1 細胞高表達 FR，其在正常組織中也有表達，但數量明顯少于腫瘤組織細胞，這在鼻咽癌的主動靶向研究和治療中有著廣泛應用。有實驗研究利用 FR 作為靶向受體，合成 FA-PEG-PEI 聚合物對 NPs 進行改性，來增加鼻咽癌細胞對阿霉素的攝取，從而增強抗癌療效[22]。腫瘤干細胞是腫瘤細胞的一部分，具有自我復制和多細胞分化的特性，尋找腫瘤干細胞的特異性位點并開發出與其相關的靶向納米新藥物，能極大防止癌癥復發和改善癌癥患者生存率。最近有文獻報道，X 染色體連接的凋亡蛋白家族蛋白抑制劑（X chromosome-linked inhibitor of apoptosis proteins family proteins，XIAP）在鼻咽癌干細胞中與 Sox2 表達呈正相關，XIAP 限制 Sox2 的自噬降解，加速 NPC 進展，可作為鼻咽癌干細胞的治療靶點[23]。但目前為止，如何在體外研究中獲得純化的腫瘤干細胞以及如何培養仍具有挑戰性。

3.2 被動靶向

控制納米藥物粒徑、增加納米粒表面正電荷以及延長在體內的循環時間有利于納米藥物的被動靶向運輸。眾所周知，腫瘤血管內皮間隙能允許通過直徑< 400 nm 的納米粒[24]，但納米粒小于 10 nm 易被腎臟清除、大于 100 nm 易堆積于肝臟，因此設計直徑在 10 ~ 100 nm 之間的納米粒最適合藥物被動靶向治療（EPR 效應）。另外，表面帶正電荷的納米粒子能與腫瘤細胞膜上的負電荷相互作用，從而使納米藥物被動靶向至腫瘤部位。為防止粒子聚集并保持 EPR 效應的有效尺寸，納米顆粒通常被涂上親水分子，如提供中性表面電荷和空間位阻的聚乙二醇。聚乙二醇因其高分子親水鏈對納米粒的包裹，能保護納米粒免受免疫系統的吞噬，增加納米粒在腫瘤中滯留的時間從而提高藥物療效[25]，這在鼻咽癌的納米藥物研究中也有較為廣泛的應用[26-27]。

3.3 配體受體作用方式

腫瘤細胞中的一些受體分布具有特異性，而受體和配體的靶向性結合能產生特定的生理效應。而且，通過化學合成的方法將化療藥物與配體連接后并不影響復合物和受體以非共價鍵的結合，使配體復合物能靶向運輸高載量的化療藥物[18]。我們課題組經過長期研究，構建了葉酸靶向的磁性納米共載藥輸送系統，利用配體和葉酸受體的親和作用，偶聯磁性納米顆粒運載順鉑，實驗結果顯示對鼻咽癌細胞具有良好的靶向治療效果[28]。配體受體結合的方式在運送化療藥物和靶向脂質體的基因傳遞上具有廣泛的前景，但配體和受體的結合受到配體密度、配體親和力、Zeta 電位和納米顆粒穩定性等多方面因素影響，如何控制各影響因素以達到最佳藥效，還需根據不同研究對象作進一步研究。

3.4 電荷方式

陽離子脂質體對腫瘤血管有選擇性的靶向作用[29]。PEG 化陽離子脂質體由于其表面帶正電荷，通過靜電作用能選擇性地與腫瘤血管內皮細胞結合。在腫瘤血管內皮細胞表面結合位點飽和后，脂質體通過 EPR 效應進入腫瘤間質，陽離子脂質體與腫瘤細胞結合，從而對腫瘤細胞產生影響[30]。有研究采用化學合成和靜電吸附技術，合成了帶正電荷的葉酸靶向載順鉑及 TFPI-2 磁性納米復合物FA-PEG-PEI/MNP-CDDP/TFPI-2，研究證明該復合物對鼻咽癌 HNE-1 細胞具有良好的靶向性及體外抑制效應[27]。細胞穿膜肽是一種帶正電荷的高陽離子短肽。Zhang 等[31]制備了經葉酸和細胞穿透肽 TAT 修飾的 folate/TAT-PEG-OC 膠束，研究結果表明，經過雙修飾的膠束不僅具有良好的形態、均勻的大小分布和良好的藥物承載能力，而且在葉酸受體陽性腫瘤模型（Bel-7402 人肝細胞）中表現出高效的胞內攝取能力和較強的靶向性。有課題組制備了載 PLGA 的多柔比星偶聯細胞穿透肽 TAT 的納米聚合物，與非偶聯納米顆粒相比，TAT 偶聯的納米顆粒在抗腫瘤活性和生物分布方面有顯著的提高，并能使藥物穿透到更深的腫瘤組織[32]。這說明 TAT 肽介導的藥物傳遞可以增強抗癌藥物的腫瘤穿透性。

3.5 pH 敏感釋藥

腫瘤內微環境的酸堿度與正常組織有顯著差異。腫瘤細胞的胞外微環境呈酸性（pH 值約為 6.5）[33]，與正常組織（pH 為 7.35 ~ 7.45）相比酸性明顯增強。這是由于腫瘤血管分布不規則導致血液供應不平衡，并產生灌注的異質性，腫瘤內的許多區域發生暫時性或慢性缺氧。在此環境下，腫瘤細胞的無氧酵解增加，其過程中所產生的丙酮酸、乳酸等代謝產物使腫瘤組織呈現出酸性的狀態[34]。利用腫瘤組織與正常組織 pH值的差異可設計出靶向于腫瘤細胞組織的 pH 敏感藥物載體。我們已成功制備出葉酸修飾的載順鉑磁性納米 pH 敏感靶向抗癌藥物（FA-PEG-NH-N = MNPs-CDDP），采用醛基化海藻酸鈉改性和化學沉淀法成功制備出水溶性 Fe3O4磁性納米粒子，將葉酸與雙肼基 PEG 偶聯，其肼基端與海藻酸鈉的醛基通過腙鍵連接包裹載藥納米粒。當腫瘤細胞內 pH 值為 4.5 ~ 6.5 時，腙鍵斷裂，外殼脫掉后CDDP(順鉑）釋放，從而起到抑制腫瘤細胞增殖的作用[35]。但由于 CDDP 發揮作用需要達到一定的濃度，這些大分子對免疫系統的反應尚未知，體內的免疫吞噬過程可能會不同程度地限制藥物的生物利用度和療效。

3.6 光敏釋藥

光敏釋藥是利用激光照射使藥物基質發生相變從而使靶向藥物釋放。光敏釋藥常常以 NIR 和紫外光作為激發光，雖然操作簡便且具有較好的可調節性，但由于大多數光的組織透過性較低，臨床實際應用會受到限制，除此之外，治療中發生的過敏反應以及激光照射劑量大小不夠精確也增加了光敏釋藥的局限性。

3.7 溫敏釋藥

溫敏響應材料根據溶解度分為最高臨界共溶溫度（upper critical solution temperature，UCST）和最低臨界共溶溫度（lower critical solution temperature，LCST）兩類。目前文獻報道最多的是 LCST 類，當此類溫敏聚合物溫度低時，溶液透明均一，溫度高于某溫度時，分子便從水溶液中析出，發生兩相分離。包載化療藥物的溫敏聚合物內部結構會根據溫度的變化而改變，調節化療藥物的釋放速度，溫度調節的方式可借助機體自身體溫、紅外激光、超聲輔助和磁場等。磁性納米粒可通過交變磁場產生熱量，有關 Fe3O4的磁性納米粒在溫敏聚合物藥物遞送體系中也有相關研究應用。Dutta 等[36]將氧化鐵磁性納米顆粒與溫敏聚合物 P(NIPA-r-PEGMEA)-b-PAA 簡單偶聯制備了 pH 響應和溫度響應的納米復合物，再將阿霉素加載到該納米復合物上。當溫度高于該溫敏聚合物的最低臨界共溶溫度時，阿霉素快速釋放，低于最低臨界共溶溫度時，藥物則緩慢釋放。溫敏聚合物兼有化療、熱療、靶向治療等多方面的功能，溫度改變后實現對藥物的緩慢釋放可延長藥物在腫瘤部位的作用時間、增強藥物療效，而快速釋放則能使藥物瞬時堆積于靶向部位，通過加大藥物濃度達到治療效果。常見的溫敏性高分子材料包括彈性蛋白多肽、殼聚糖、纖維素衍生物等。目前針對鼻咽癌的溫敏材料暫時尚未開發。

4 不同療法在鼻咽癌治療中的作用機制

4.1 光動力療法

光動力療法（PDT）中，光敏劑在一定波長光照射下受到激發并釋放活性氧，這些活性氧和相鄰的生物大分子發生氧化反應產生毒性，進而導致腫瘤細胞受損。與傳統治療相比，PDT 對癌癥組織周圍的正常細胞損傷較小，光敏劑對癌細胞具有選擇性殺傷作用[37]。TiO2因光催化性能好、化學性質穩定、毒性低、價格低廉等優點，是受到國內外廣泛研究的光敏材料。有研究制備了氮（N）摻雜的 TiO2顆粒，與葉酸配體結合得到 N-TiO2-FA 納米復合物，在可見光照射下顯示出對鼻咽癌 KB 細胞顯著的殺傷作用[38]。該實驗中，氮摻雜的 TiO2粒子相較單純的 TiO2粒子具有更高的可見光吸收度，可見光的應用避免了紫外光對正常細胞的損傷，同時葉酸與 N-TiO2復合物的結合提高了藥物對 FR 陽性細胞的靶向性。

4.2 熱療

腫瘤細胞散熱能力一般比正常細胞差，在達到一定受熱溫度（42 ℃以上）時，腫瘤細胞會抑制增殖，并出現壞死。所采用的熱源一般包括紅外線、交變磁場、超聲波、射頻、微波以及熱浴等。文獻報道較多的有光熱療法（PTT）和磁熱療法。在 PTT 中，具有較高光轉化效能的納米顆粒靶向聚集到腫瘤細胞內，納米顆粒充當著外源性能量吸收器。在外源性激光的照射下，激光的光能轉化成熱能，從而殺死癌細胞[39]。

Ghaznavi 等[26]利用聚乙二醇（PEG）包覆金-鐵氧化物，和葉酸偶聯后形成納米復合物，再在體外對人鼻咽癌細胞系 KB 和人乳腺癌細胞系 MCF-7 進行靶向紅外光照射，光熱療法后，KB（62%）和 MCF-7（33%）細胞受熱致死，證實了該納米復合物對癌細胞的殺傷力。磁熱療運用交變磁場的磁滯產熱原理，將磁性納米材料通過靶向技術導入腫瘤，當磁性納米粒復合物在交變磁場中達到 42 ℃時，一方面利用產生的熱對腫瘤細胞產生直接的殺傷作用，另一方面利用磁性材料（如 Fe3O4）產生的熱量作為藥物釋放的觸發器，使抗癌藥物從 NPs 中逐漸釋放出來，由此阻止了抗癌藥物向腫瘤組織以外的健康組織擴散并減少了副作用。此外，通過改變交變磁場的強度可調節腫瘤溫度，從而間接調節釋藥過程。納米磁熱療的研究中，如何精確控制腫瘤部位溫度，不因溫度過高而損傷其他組織，也不因溫度低而達不到磁熱療的效果，還需要進一步研究。

近年來，PTT 聯合 PDT 已成為一種理想的癌癥治療方法。Zhang 等[40]利用普通靜電吸引和化學交聯反應將氧化鐵碳點（Fe3O4-CDs）納米顆粒和黑磷量子點（BPQDs）結合，研制出一種新型納米復合材料GP-PGA-Fe3O4-CDs@BPQDs，其中 BPQDs 是一種高效的產生活性氧的光敏劑。該研究實驗結果表明，PDT/PTT 實驗組與 PDT 或 PTT 單獨對照組相比，腫瘤抑制效果明顯增強。這為鼻咽癌的 PTT 和 PDT 聯合治療提供了可能，但與此同時，如何提高藥物在體內分布的靶向性和生物相容性需要進行下一步探索。

4.3 無機納米粒子的直接介導

有研究發現，鐵能誘導腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的抗腫瘤活性。在非小細胞肺癌患者中，暴露于溶血紅細胞（RBCs）的 TAMs 被轉化成能夠直接殺死腫瘤細胞的促炎性巨噬細胞，這種抗腫瘤作用也可以通過氧化鐵納米顆粒來實現。注射了氧化鐵納米顆粒的實驗組與對照組相比，實驗組腫瘤體積明顯縮小[41]。表明部分無機納米顆粒（如氧化鐵）能通過直接介導免疫反應發揮抗癌作用，這為癌癥治療提供了一種新的輔助策略。

5 總結與展望

隨著納米技術在腫瘤影像診斷及治療上的逐漸應用，針對鼻咽癌的納米靶向藥物研究也在實驗室展開。構建新型的納米靶向藥物有望減輕鼻咽癌對傳統化療藥物的耐藥性問題，也能更精準地殺傷腫瘤細胞。但目前各種相關研究也僅停留在實驗室階段，成果未實現臨床轉化。其原因眾多，藥劑學與材料學研究之間的學科交叉及銜接的滯后性是其中的一方面，另一原因是研究缺乏系統性和重復性的驗證，其臨床安全性也未得到充分保障。納米粒子如何避免肝脾網狀內皮系統的吞噬到達腫瘤區域，不同組成成分的納米復合物是如何進入腫瘤細胞、在什么部位解離發揮作用、如何降解排出體外或被機體利用，需要多長時間，解決這些問題尚需大量的機制研究。

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國家自然科學基金（81673013、81372477）；廣東省科技計劃項目（2017A010103010）

謝民強，Email：min_qiang_x@hotmail.com

2018-07-16

10.3969/j.issn.1673-713X.2018.05.013