藥品注冊研制現場核查中的問題及對策建議

汪 麗，胡春麗，沈文娟

（遼寧省藥械審評與監測中心，遼寧 沈陽 110003）

近年來，我國醫藥產業快速發展，藥品質量不斷提高，但藥品審評審批中存在的問題也日益突出，如注冊申請資料質量不高、企業低水平重復申報，以及部分注冊申報數據不真實、不完整、不規范等。2015年8月9日，國務院印發《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》[1]，提出相應改革措施，其中一項重要舉措就是要做實藥品注冊現場檢查工作，嚴格藥品上市前的現場核查，確保申報資料的真實性、準確性和完整性，確保后續的審評審批建立在真實可靠、客觀公正的基礎之上。研制現場核查是藥品注冊現場核查的重要組成部分，2008年5月，國家食品藥品監督管理局頒布《藥品注冊現場核查管理規定》（以下簡稱《核查規定》）[2]，對研制現場核查的行政主體、工作流程、核查要點、結果判定原則等作出了規定，其中研制現場的核查要點包括藥學、藥理毒理、臨床試驗3個方面。遼寧省藥械審評與監測中心（以下簡稱“中心”）受遼寧省食品藥品監督管理局的委托，負責組織全省藥品注冊研制現場核查工作。本研究中調閱了2014年10月至2017年10月的研制現場核查工作檔案，總結了其中存在的主要問題并進行分析，為提高核查工作質量與工作效率提供合理化建議。

1 核查情況

我中心2014年10月至2017年10月共接收149個品種（規格）的研制現場核查申請，其中化學藥（原料藥和制劑）117個，生物制品31個，中藥1個；有2個品種在核查前主動撤回，其余品種核查結論為“通過”的有134 個(占 91.16%)，“不通過”的有 13 個(占 8.84%)，現場核查不通過后撤回的9個(占 69.23%)。根據《核查規定》，藥學核查要點從工藝及處方研究、樣品試制、質量穩定性研究及樣品檢驗、委托研究4個方面列舉了相應的核查項目，規定了人員、場地、設備、儀器、原輔料、質量研究、對照品／標準品、實驗圖譜等核查的重點環節和關鍵要素，具體條款共22條[3]。

2 主要問題及典型案例

2.1 工藝及處方研究

2.1.1 人員

核查規范：企業應加強對員工的管理和培訓，要求試驗過程中隨時記錄、及時簽名，防止事后補簽、找人代簽；加強試驗復核工作，做好人員離職時原始記錄和研究工作的交接。申報資料和原始記錄中記載的研究人員是否真正從事過相應研究工作，是核查重點。

主要問題：同一實驗人員，不同時間點的簽名筆跡明顯不同，存在代簽嫌疑；前后持續幾年的研究，實驗人員字跡顏色完全相同，墨色深淺一致，不合常理；與研究人員溝通時，發現其對實驗的熟悉、掌握程度不夠；實際實驗人員與申報資料記載的人員不一致；研究人員離職，其他人均不清楚其研究內容，無法回答核查員的提問；依托于大專院校的研發機構，實驗人員多是實習學生或研究生，人員流動性大，水平參差不齊。

典型案例：某顆粒劑于2015年初申報注冊，后因試制批量與生產設備不匹配未通過核查，企業隨即撤回注冊申請。2017年再次申報，核查發現批生產記錄中，有操作人員名字寫錯并劃掉重簽的現象。核查人員對這一不合常理的問題深入調查，通過向操作人員問詢、查閱公司相關人事檔案材料等，確定該簽名為代簽，并在交流、查閱過程中，發現更多不合理、不真實的問題，企業難以自圓其說，最終承認此3批批生產記錄為偽造，系2年前初次申報時的批生產記錄，經過修改時間、人員等后再作為此次申報內容。企業該行為屬惡意造假，核查結果為“不通過”。

2.1.2 儀器設備

核查規范：處方工藝篩選階段，規模很小，通常在實驗室進行，以實驗操作或手工進行或采用小型儀器如單沖壓片機、小型灌裝機等。使用的儀器設備應與實驗項目、研究規模相適應，其數量應能滿足研究需要[4]。核查員通過對儀器設備實物、發票、檔案、出廠日期等的查看，判斷是否真實進行過相關實驗。

主要問題：設備銘牌上的出廠日期晚于原始記錄的日期；借用其他單位的實驗儀器，現場核查難以看到；儀器設備已報廢，且無圖片等信息留存。

2.1.3 原始記錄

核查規范：處方工藝的篩選是相當復雜的過程，需針對不同的藥物及劑型特點確定關鍵考察指標，并反復優化、前后印證，方可確定最佳方案。故處方工藝應有設計、摸索、篩選和其他基礎研究工作，小試、中試及放大階段處方的變更和工藝參數的確定應有驗證研究，所有實驗過程包括不成熟甚至失敗的實驗均應如實記錄。

主要問題:原始記錄中實驗項目開展的先后順序與申報資料一致，記錄的格式、內容，甚至連計算錯誤的數據也與申報資料完全一致，顯然申請人根據品種申報需要對實驗內容進行取舍和整理，并重新謄寫了實驗記錄；有些處方或工藝沒有摸索、篩選過程，無實驗失敗記錄，篩選研究成功率極高，合理性存疑；實驗內容記錄在活頁紙上，多個實驗項目沒有按時間順序或邏輯順序裝訂成冊，容易造成研究混亂；申報資料中部分處方工藝研究內容在原始記錄中未見記載。

典型案例：某生物制品，原液經適當稀釋后凍干制得成品。工藝摸索階段，申報單位共設計高、中、低3個稀釋級別，經研究，只有高、中2個稀釋級所得成品效價符合要求，但申報資料中最終確定的稀釋倍數介于中稀釋級和低稀釋級之間。申請人解釋，該稀釋倍數經后續驗證也符合要求，但因不能提供進一步考察的實驗記錄，最終判定申報資料與原始記錄不一致，核查結論為“不通過”。

2.2 樣品試制

2.2.1 試制現場

核查規范：應具有與試制相適應的場所和設備，能滿足樣品生產的要求。由于試制樣品不能上市銷售，為降低成本，研制單位可能會壓縮批量，采用實驗規模的設備進行生產，而在申報資料中又謊稱采用正常生產車間設備。故核查時應關注設備的型號、規格及設備的最大、最小制備量，應與樣品的試制量相匹配；臨床試驗用樣品和申報生產樣品的生產條件應符合《藥品生產質量管理規范》的要求，申報生產所需樣品的試制應在本企業生產車間內進行[5]。

主要問題：藥品研制周期較長，核查時試制場所發生改變，或設備報廢，難以溯源；申報資料中填寫的設備與現場查看不一致；申報資料中樣品試制量較小，實際設備的生產規模較大，設備生產能力與試制規模不相匹配。

典型案例：某藥品申報注冊期間，受托試制單位正在進行內部重組和并購，試制涉及場地已挪為他用，主要生產設備和儀器已經調配到其他子公司，為能開展現場核查，申報單位與試制單位及中心進行了很長時間的溝通，大大影響了申報進度；申報資料中試放大工藝研究及樣品試制均使用“冰水浴降溫”，現場檢查相關工序的冷卻設備為ZF－100－200－30密閉制冷加熱循環裝置，未發現使用冰水浴降溫的設備。申報單位解釋為資料書寫錯誤，但核查未予認可；某中藥藥材的前處理設備為連續提取、濃縮，該設備每次最多只能處理20 kg，1個流程至少8 h，實驗記錄是400 kg的投料，當天完成整個過程。核查認為設備生產能力與試制規模不匹配，存在真實性問題，核查結論為“不通過”。

2.2.2 物料

核查規范：包括樣品試制所需的原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等，是樣品試制重要的物質基礎。應使用合格供應商提供的合格物料，其購入時間或供貨時間、購入量應與樣品試制時間、試制量相對應。

主要問題:未對部分原料的生產商進行審計；部分物料不能提供來源證明；他人贈送的物料沒有贈予證明；物料使用數量與購買數量不吻合；購貨發票時間與試制時間不對應；實驗記錄中物料信息不完整[6]。

典型案例:某化學原料藥申報單位未對部分原料的生產商進行審計，如未能提供起始物料N－乙氧羰基－4－哌啶酮的生產商的相關資質；申報資料中無水碳酸鉀的生產商為A公司，檢查現場在危險品庫（固體）發現該物料原廠外包裝標示生產企業為B公司；在危險品庫（液體）儲存的無水乙醇、甲苯、正庚烷的原廠包裝桶無任何原廠信息標示。考慮到上述均屬不規范范疇，核查結果為“不通過”。

2.2.3 樣品制備記錄

核查規范：樣品試制應具有制備記錄或原始批生產記錄，記錄項目及其內容應齊全，一般應符合生產質量管理規范（GMP）的有關要求。制備記錄的范本可由研制和生產車間的人員共同討論制訂，并與企業已有品種的批生產記錄格式一致。申報生產所需樣品的批生產記錄應與申報工藝對應。

主要問題:樣品制備記錄內容不全，如缺少某關鍵操作步驟，或缺少部分工藝參數；申報資料中生產工藝參數以范圍表示的，制備記錄未書寫具體操作數值，仍按范圍書寫，如計時必要的具體時間、加熱具體的溫度值；制備記錄中的工藝參數超出了申報資料中的參數范圍；制備記錄中部分試制時間、試制過程、關鍵工藝參數、中間體檢驗等內容，與申報資料不一致[7]。

典型案例：某疫苗品種，復合多糖解離和CRM197蛋白鹽析過程中，中間產品應于2～8℃靜置，但試制車間并無低溫儲存設備，經詢問，中間產品實際從車間轉出，放置于冷庫，批生產記錄中僅記錄溫度，未記錄實際放置地點；剩余的b型流感嗜血桿菌疫苗（Hib）菌液（上罐發酵用）銷毀未記錄。上述問題列為不規范，核查結果為“不通過”。

2.2.4 樣品

核查規范：樣品的試制量、剩余量與使用量之間的關系應對應一致；尚在進行的穩定性研究應有留樣，直接接觸藥品的包裝材料應與申報資料一致。

主要問題：申報資料中樣品剩余量與實物不相符；生物制品原液試制量過小，不能滿足檢驗抽樣需要；穩定性試驗條件控制記錄，如溫、濕度記錄，為事后統一補記；尚在進行穩定性試驗的留樣條件，如溫度、濕度、避光情況等，與申報資料不一致；委托研究的，委托雙方無樣品發送、接收記錄。

典型案例：某企業稱，因庫房空間有限，已將試制樣品銷毀，僅在留樣室留有少量樣品用于穩定性研究。銷毀記錄僅有少量文字信息，無樣品照片等佐證材料，核查員不能確認樣品的試制情況及試制量，給出“不通過”的結論。

2.3 質量、穩定性研究及樣品檢驗

2.3.1 設備和儀器

核查規范：應具有與研究項目相適應的設備和儀器，儀器設備的數量、型號、測量精度或技術參數應能滿足試驗的需求；需檢定／校驗的儀器設備在研究期間應檢定／校驗合格；儀器設備應建立使用記錄，記錄時間與研究時間相對應，記錄內容與申報資料相一致。

主要問題：部分儀器未檢定，或檢定超期；部分儀器設備未建立使用記錄；使用記錄項目設置簡單，缺少實驗內容等關鍵項目；儀器使用記錄顯示，該臺儀器在同一時間進行了2個項目的實驗；實驗室多臺相同型號的儀器，未建立唯一性編碼；高效液相色譜儀、氣相色譜儀等工作站的操作界面可以改動工作站時間[7]；申報資料中的儀器設備與核查現場的不一致。

典型案例:申報資料中樣品加速穩定性研究設備為“***型電熱恒溫恒濕箱”，核查現場見到的為“***型電熱恒溫箱”，設備內放置飽和硝酸鉀鹽溶液以達到控濕目的，該設備與申報資料不一致，但考慮到對研究結果不會造成重大影響，故未將其列入真實性問題范疇;質量研究中，使用多臺相同型號的高效液相色譜儀、大量色譜柱，實驗人員僅記錄了儀器型號、色譜柱填料、色譜柱長度和直徑等內容，但未標注具體唯一標識，造成各實驗及圖譜儀器使用情況追溯困難。

2.3.2 對照品 ／標準品

核查規范：研究所用對照品／標準品應具有合法來源，購入量、使用量和剩余量之間的關系應對應一致，使用時應在效期內；自制工作對照品／標準品應有制備記錄，并進行標化；必要時查看使用說明書，核對其使用的正確性。

主要問題:質量標準研究所用雜質對照品已過效期；對照品／標準品的購入量少于實驗記錄的使用量；未建立對照品／標準品使用臺賬，或領用時不記錄，致使賬物不符；對照品領用記錄不規范，未記錄總量、剩余量[8]；對照品／標準品溶液貯備液未進行穩定性考察；不按照說明書使用對照品／標準品。

典型案例:稱量對照品應使用十萬分之一天平，但某品種原始記錄中填寫的對照品稱樣量為0.05 g，稱量精度不符合要求；某片劑的5個雜質對照品由其他公司贈送，研究單位在開展處方工藝、質量標準研究時對照品均已過效期。該品種是其他省于2015年委托我省核查，考慮到上述問題不屬真實性范疇，核查員與委托省局溝通后，未出具核查結論，請委托省局結合其他核查情況綜合判定。

2.3.3 實驗菌、培養基

核查規范：試驗菌和培養基應具有合法來源證明；實驗菌應從認可的菌種保藏機構獲得，申購、保管、領用、使用、傳代、存儲均應記錄；培養基應進行適用性檢查，具有配制、使用記錄。

主要問題：微生物限度檢查缺少培養基的適用性試驗；微生物限度的微生物考察種類和培養時間與藥典規定不一致；所使用菌種的復蘇、擴增、儲存無可追溯記錄。

2.3.4 質量研究

核查規范：質量研究建立的質量控制項目應與申報資料一致；應具有方法選擇和建立的摸索過程，方法學考察內容應完整；質量研究各項目應有完整的實驗記錄，記錄試劑配制、實驗操作過程、所有原始數據等具體內容，數據格式與所用儀器設備相匹配。

主要問題：鑒別未進行方法學驗證；方法學考察內容不完整，缺少準確度等實驗；原始數據如稱重值等未記錄在原始記錄中；原始記錄缺少具體計算公式及計算過程；在進行一些對環境如溫度、濕度、光照等有特殊要求的實驗時，未記錄當時的情況，如比旋度測定未記錄試驗溫度；購買的滴定液成品未標定直接使用；滴定液標定時無復標人標定；配制或標化記錄不全；實驗室試劑放置不規范，多次使用的試劑、溶液未標注配制日期、效期、批號、保存條件等；數據格式與所用儀器設備不匹配，如樣品稱量值的小數點后有效位數與所使用的分析天平不匹配[9]。

典型案例：某品種鑒別和含量測定稱量樣品時，原始記錄顯示使用同一個天平，稱量結果分別為0.168 g和0.357 4 g，2個結果精度不同，核查判定為“不規范”；某品種含量測定原始記錄中，無樣品稱量值、峰面積、計算方法和公式，只有結果，實驗人員承認，試驗時將數據臨時記錄在一張紙上，實驗結果是在電腦上由Excel軟件計算，對于此類需要準確記錄實驗數據的，應該在讀取每個數據時，及時記錄在實驗記錄本上，否則單頁紙易丟，導致原始數據丟失，出現回憶數據、編造數據等情況。核查結果將其判定為“不規范”。

2.3.5 實驗圖譜

核查規范：實驗圖譜是記錄數據的重要來源之一，其真實性一直是核查關注的重點。實驗圖譜應可溯源；高效液相色譜（HPLC）、氣相色譜（GC）、紅外吸收光譜（IR）、紫外吸收光譜（UV）等具有數字信號處理系統打印的圖譜應具有可追溯的關鍵信息（存盤路徑），其電子版應保存完好；需目視檢查的項目（如薄層鑒別、電泳等）應有照片或數碼照相所得的電子文件。

主要問題：圖譜基礎信息不全；存在修改系統時間、刪除數據等問題；同一臺液相色譜儀上的連續2次進樣時間的間隔短于每針進樣的運行時間；薄層色譜照片，從斑點顏色及深淺、斑點位置、溶劑前沿的形狀和位置、原點位置等進行比對，存在一圖多用情況。

典型案例：有關物質檢測條件摸索中，更換色譜條件時，圖譜的平衡時間不夠，實驗人員解釋說為節約時間提前在另一臺液相色譜儀上沖洗色譜柱，因而平衡時間較短，但該過程未記錄在實驗記錄中；核查員發現某個小試樣品和處方確定后的樣品，2張HPLC圖譜不同，前者較后者在約7 min處多1個峰，但申報資料顯示兩者處方相同。申報單位承認，該小試處方并非最終處方，其中的1個輔料經后續研究發現可不必添加，企業將其去掉，申報資料忘了描述這一過程，核查員確認了真實性，但未予通過，建議完善資料后另行申報。

2.4 委托研究

核查規范：藥品研制過程中，委托研究是非常普遍的現象，核查時應對委托研究的證明材料進行審查，必要時對被委托機構進行現場核查。

主要問題：委托合同／協議無甲乙雙方負責人的簽名，無簽署日期；合同中被委托單位名稱與檢測報告書中被委托單位的名稱不一致；應冷鏈運輸的樣品，缺少運輸條件、物料交接、郵寄記錄等相關記錄；時間銜接有矛盾，如委托實驗時間與樣品試制完成時間矛盾。

典型案例：某品種委托A單位進行乙酸、三氟乙酸等殘留溶劑檢測，A單位又委托B單位檢測，A、B雙方未簽訂檢測協議，B單位檢測后，將結果通過郵件以Word文檔的形式發送給A單位，A單位對檢測結果進行審核并出具檢測報告。核查員核對郵件收取時間、文檔內容，未發現真實性問題，予以通過。

3 原因分析及對策建議

3.1 研究單位多，核查成本高，應建立分級核查機制

我國藥品生產企業規模普遍較小，研發能力弱，大多通過委托研發或聯合研發的方式進行，如化學原料藥的結構確證研究、微生物限度檢查等的方法學研究、藥包材與藥品相容性試驗研究等，一般都需要委托具有相關能力、資質的機構進行，故一個藥品的完整研發過程常由多家機構共同參與。如我中心曾接收的一個原6類品種，其處方工藝研究、質量研究等分別委托進行，被委托單位達9家之多，遍布全國多個省市。

為保證申報資料的真實性、完整性，需對研究機構進行覆蓋式的全面核查，核查時間成本、人力成本、經濟成本非常大。建議建立分級核查機制，即免查、抽查和必查，根據研究機構的規范程度和信用記錄，確立核查重點單位，集中力量對管理混亂或有不良記錄的研究機構進行核查，每報必查且嚴格核查，發現問題從嚴處理[10－11]。

3.2 事后核查具有局限性，應加大對造假的處罰力度

藥品研發周期普遍較長，對于新藥，這一特點更加明顯。歐洲制藥工業協會聯合會(EFPIA)統計數據顯示，從合成新活性成分到藥品上市，平均需要12～13年[12]。我中心進行現場核查的一個原1.1類品種，其開始研究時間為2005年，2014年申報注冊，中間歷時近10年。藥品研制時間跨度大，申報注冊時，其原有研發人員可能離職，研究使用儀器和設備可能已經報廢，原有生產場地可能因改造等原因不復存在，原始記錄可能因保管不善而丟失，原來的實驗研究可能不符合現在的技術法規要求，申報單位可能會篡改、補寫記錄，報送虛假資料。現場檢查中一旦發現問題，企業大多馬上撤回，過段時間再申報，無形中增大了行政執法成本和百姓用藥的安全風險[13]。

研制現場核查主要是對研制過程中的原始記錄進行審查，是核對“過去式”的數據和現場，屬“事后”核查，對真實性的認定存在較大困難[14]。因而，一旦情況查實，確定有不真實的問題，就應嚴格處理，加大處罰力度，提高企業違法成本，遏制注冊申請弄虛作假行為，從源頭上切實維護老百姓的用藥安全。

3.3 研究機構不規范，應制訂質量管理規范

從匯總的核查問題來看，研究不規范的問題占多數，反映出我國藥品研發不規范，機構管理普遍混亂。很多研究機構的管理屬自發自覺，沒有形成完整的體系，加之研發機構盲目追求短期利益，只重視研究結果，不關注研究過程控制，不能有效預防問題的發生，對于出現的問題亦難以有效解決。藥物研發過程的不規范，可能影響研發結果，也為現場核查結果的判定帶來困難。建議將研發機構納入監管范疇，制訂相關的質量管理規范，以規范藥物研究行為，確保各項研究結果的真實、準確，從根本上保證并提高藥物研究工作質量[15]。

3.4 核查法規不完善，應制訂更切實可行的核查規范

《核查規定》明確了現場核查的要點及判定原則。但對于核查的具體操作及核查要點該如何把握，尚無指導性文件。各個核查員對其理解不同，實際執行上差異較大，企業對現場檢查的要求也普遍缺乏理解。建議政府有關部門在已有現場檢查經驗的基礎上，結合全面評價產品質量與安全性的需要，盡快制訂更具操作性的現場檢查工作指南，盡量規范統一檢查標準，保證檢查工作的質量和實效[16]。