不合理多藥聯用導致Stevens－Johnson綜合征1例

豐 航，李 茁，張 鵬

（陜西省人民醫院藥學部，陜西 西安 710068）

Stevens－Johnson綜合征（SJS）為變應性疾病，臨床表現為嚴重的快速進展性的皮膚、黏膜斑丘疹及皰疹，高熱和多臟器受累。SJS主要由藥物引起，是細胞毒性T淋巴細胞、自然殺傷細胞、中性粒細胞和巨噬細胞活化參與的遲發型皮膚免疫反應[1]。臨床有100多種藥物可能與SJS的發生有關，存在高度誘發風險的常見藥物有青霉素、頭孢菌素、喹諾酮類抗菌藥物及非甾體抗炎藥、抗驚厥藥，卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、多西環素等藥物也可引發[2]。目前認為，SJS與中毒性表皮壞死松解癥同屬一個連續的疾病譜系，因嚴重程度不同而有不完全一致的臨床表現[3]。SJS起病急，嚴重者可危及生命，死亡率為1% ～10%[4]。本研究中擬通過報道1例不合理多藥聯用致重癥SJS，經大劑量糖皮質激素沖擊療法治愈卻患2型糖尿病的病例，提醒臨床注意用藥安全。

1 臨床資料

1.1 第1次就診（社區診所）

患者，女，62歲，于2014年12月2日主訴“發熱、頭痛、咽痛 1 d”，就診于社區診所。體格檢查示體溫37.8 ℃，心率 86次 ／分，血壓 130 ／80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，咽部充血，扁桃體Ⅱ度大，雙肺呼吸音粗，余正常。診斷為“急性呼吸道感染”，給予0.9%氯化鈉注射液250 mL＋頭孢噻肟鈉3.0 g＋利巴韋林0.6 g＋地塞米松2 mg靜脈滴注，每日 1次；5%葡萄糖注射液250 mL＋清開靈注射液30 mL＋復方丹參注射液20 mL靜脈滴注，每日1次；柴胡2支肌肉注射1次；口服感冒清膠囊2粒，每日3次。

1.2 第2次就診（社區診所）

12月3日再次到該診所就診，給予靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液250 mL＋頭孢噻肟鈉4.0g＋利巴韋林0.5 g＋地塞米松 2 mg，每日 1次；5%葡萄糖注射液250 mL＋維生素 C注射液 2.0 g＋維生素 B6注射液0.3 g＋三磷酸腺苷注射劑40 mg＋輔酶A 100 U＋門冬氨酸鉀鎂注射液7 mL，靜脈滴注，每日1次。輸液期間探視者曾反映，患者眼睛及面部皮膚發紅，但醫患雙方均未引起足夠重視。當日夜間，患者出現顏面腫脹及全身紅斑、丘疹，伴明顯瘙癢和皮膚緊縮感，口腔出皰、潰爛，雙眼發紅、疼痛。

1.3 第3次就診（二級醫院門診）

次日上午患者就診于某二級醫院門診，體格檢查示體溫 37.6 ℃，血壓 120 ／80 mmHg，咽、結膜充血，軀干四肢皮疹壓之褪色。初步診斷為“蕁麻疹（過敏）上感”，給予查血常規、口服左西替利嗪片、靜脈注射10%葡萄糖酸鈣注射液10 mL(每日1次)處理。因病情未緩解，當日16：00，患者再次就診該科，未收入院，建議隨診，同時給予5%葡萄糖注射液250 mL＋維生素B6注射液0.2 g＋維生素 C注射液 3.0 g＋10%氯化鉀注射液7 mL靜脈滴注，地塞米松3 mg入壺。

1.4 第4次就診（三級醫院皮膚科）

入院時情況：12月5日患者主訴“全身紅斑、丘疹伴瘙癢、眼痛3 d”，入住某三級醫院皮膚科。體格檢查示生命體征平穩，余未見明顯異常。專科檢查示鞏膜充血，顏面部彌漫潮紅，輕度腫脹，口唇黏膜可見水皰及糜爛，口腔黏膜散在輕度出血、糜爛，全身點片狀紅斑、丘疹，部分融合，下肢以近端為重，瘙癢明顯，無腫脹及壞死，無水皰。入院后急行相關檢查，補體 C40.57 g／L，補體C1抑制因子 0.54 g／L，超敏 C 反應蛋白 15.10 mg／L，血沉（快速試驗）49 mm／h。免疫病理回報，皮膚全層未見免疫球蛋白（IgG，IgM，IgA），補體 C3特異性沉積。診斷為藥物性皮炎（重癥）、Stevens－Johnson綜合征。既往史否認食物、藥物過敏史，有糖尿病家族史。

糖皮質激素（TCS）沖擊治療有效：入院后每日靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg沖擊治療，3 d后減量為每日240 mg。監測血糖，同時予補鉀、補鈣、沖洗雙眼、口腔護理及保護胃黏膜等治療，并外用藥物針對面部及皮損處治療。12月10日，專科體格檢查示四肢皮損大部分消退，軀干皮損范圍縮小，顏色變淡，顏面部紅斑呈暗褐色，干燥輕度脫屑，雙眼充血較前明顯減輕，仍有輕度澀痛，口唇糜爛好轉，上覆厚層痂皮，自覺干燥不適。考慮患者病情得到控制，皮損漸消退。

引發 2型糖尿?。?2月 10日，血糖為 9.2 mmol／L，甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量自12月11日起減量為每日120 mg。當日血糖監測示空腹 9.2 mmol／L，早餐后 2 h 15.1 mmol／L，午餐后 2 h 14.6 mmol／L，晚餐 后 2 h 19.1 mmol／L。由于患者血糖水平直線升高，故1 d后甲波尼龍琥珀酸鈉用量減為80 mg，3 d后減為40 mg鞏固治療2 d；請內分泌科會診后，給予注射生物合成人胰島素R筆芯及精蛋白生物合成人胰島素N特充，口服阿卡波糖調節血糖水平。補充診斷為2型糖尿病。12月16日，患者面部皮損完全消退，口腔黏膜及下唇皮損消退，軀干可見散在色素沉著；雙眼無充血、疼痛，生命體征平穩，無發熱，血糖控制平穩，可出院。出院后囑每日晨口服甲潑尼龍片20mg鞏固治療，避免接觸相關藥物及致敏原。

2 討論

2.1 不合理聯合用藥致病

本例SJS是由不適宜的多藥聯用所誘發，依據如下。

首先，用藥時間與癥狀發生、進展關系肯定?；颊呤自\用藥的首日及次日已出現了“皮膚、眼睛發紅”的急性前驅癥狀先兆，只是未引起足夠重視，直至次日晚癥狀爆發，皮膚出現紅斑、丘疹，口腔黏膜潰爛，并累及雙眼。這與聯用地塞米松發揮抗炎與免疫抑制作用從而掩蓋相關癥狀有關，因其作為長效TCS作用持續時間可達36～54 h[5]?；颊呤自\的社區診所開具的輸液問題頗多，以第1天的用藥為例，當日多處明顯不合理醫囑：1）患者1 d內經靜脈滴注、肌肉注射、口服3種途徑給藥達9種，違反“能口服不肌注，能肌注不靜滴”的給藥原則。2）藥物聯用品種多，成分多而復雜，顯著增加藥品不良反應發生率。3）頭孢噻肟鈉與利巴韋林的藥品說明書中雖無提示明顯的配伍禁忌，但查閱文獻可知兩藥存在潛在配伍風險，聯合輸液可破壞藥物結構穩定性，液體中的不溶性微粒和異分子增多，導致不良反應發生[6]。4）中藥注射劑大都含有酚類、雜蛋白、高分子雜質等，化學性質活潑，成分復雜，配伍后可顯著增加藥品不良反應。據報道，異體蛋白、雜質均有可能形成完全抗原，激發機體產生免疫應答反應，最終導致個體過敏[7]，故清開靈注射液、復方丹參注射液不應配伍。5）清開靈注射液的溶劑應選擇10%葡萄糖注射液，實際選用5%葡萄糖注射液為溶劑時發生重型不良反應／不良事件的構成比較高[8]。6）5%葡萄糖注射液與復方丹參注射液配伍，不溶性微粒符合《中國藥典》規定，但如與清開靈注射液配伍，隨著溶液pH的改變、有關物質的變化，不溶性微粒將顯著增加并沉積在毛細血管中，造成循環障礙，引起血管栓塞，引發不良反應[9]。7）復方丹參注射液聯合地塞米松治療急性呼吸道感染屬于超適應證用藥。8）清開靈注射液應辨證用于“外感風熱時毒、火內盛所致的高熱不退，煩躁不安等”，不可單純辨病治療。

其次，推測患者發生SJS的一個重要因素就是聯用了易誘發SJS的高風險中西藥物頭孢噻肟鈉及清開靈，雖然目前尚未見二者聯用誘發SJS的報道。一方面，頭孢噻肟鈉不良反應以變態反應發生率最高，以皮膚及其附件損傷為主[10]；另一方面，清開靈注射液自2009年至2014年連續5年為中成藥注射液不良反應／不良事件報告數量排名第1的品種，其皮膚及黏膜不良反應／不良事件發生率為2%[11]，再加上與其他藥物的并用引起毒性協同作用，因此不合理的多藥聯用成為致SJS的關鍵因素。

2.2 易感人群慎用TCS沖擊療法

SJS是發病急、進展快、死亡率高的急危重癥，及時準確的診斷和合理的治療尤為重要。SJS目前沒有統一的治療方案，TCS和靜脈丙種球蛋白（IVIG）是最常見的治療用藥，但其臨床療效和用法用量爭議很大。國外常采用大劑量TCS短期沖擊治療，而國內常用足量TCS[1.0 ～2.0 mg／（kg·d）]控制病情后，再逐漸減量的治療方案[12]。本病例因患者病情嚴重，故直接采用大劑量TCS沖擊療法，以迅速控制病情，減少了不可逆損害的形成，甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg及240 mg各應用3 d后，患者皮損大部分消退，雙眼充血較前明顯減輕，口唇糜爛好轉。但大劑量TCS也會增加繼發感染、延緩表皮愈合，誘發糖尿病、消化道出血、高血壓等。該患者在對癥治療后癥狀明顯減輕的同時，卻出現空腹及餐后血糖超標，即使及時調整并減少了TCS的用量，但其血糖仍直線上升，最終誘發2型糖尿病。患者剛入院時空腹血糖為6.7 mmol／L，考慮處于應激狀態，同時考慮到患者有糖尿病家族史，應屬2型糖尿病易感人群。大劑量TCS沖擊療法更易誘發此類人群的潛在2型糖尿病。今后在針對這種易感人群，應慎重選擇大劑量TCS治療，也可考慮TCS聯合IVIG方案，此方案雖增加了藥物治療費用，但可減少TCS的用量，降低糖尿病的發生率。

2.3 臨床應重視多藥聯用所致藥源性疾病

本例不良反應提示，處方醫師一定要有安全、合理用藥的意識，重視不合理聯合用藥所引起的藥源性疾病。用藥時需要嚴格掌握用藥指征，依照藥品說明書，用藥盡量簡單，避免不合理聯用，減少不良反應及藥源性疾病的發生。合理用藥還要綜合考慮患者情況，認真研讀指南和相關文獻，為患者提供最佳治療方案。