腎損害相關(guān)指標(biāo)與糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系的研究進(jìn)展

康莉 ，羅向霞 ，楊敏 ，邰銀萍

糖尿病引發(fā)的微血管并發(fā)癥，主要涉及視網(wǎng)膜和腎臟[1]。DR為造成視力障礙甚至失明的主要原因之一，嚴(yán)重影響著患者的視覺質(zhì)量；DKD是導(dǎo)致終末期腎病的重要原因，造成沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)。近年來許多研究致力于DR與DKD發(fā)生發(fā)展的密切關(guān)系及兩者的防治，發(fā)現(xiàn)了與兩者相關(guān)的共同危險(xiǎn)因素，主要包括：血壓、血糖控制水平、易感基因、病程、血脂水平等；以及兩者的發(fā)病機(jī)制由糖基化終末產(chǎn)物、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激等因素共同起作用[2]。但兩者的發(fā)病機(jī)制仍存在差異性。若能發(fā)現(xiàn)DR與DKD發(fā)生發(fā)展的共同早期敏感指標(biāo)，將可廣泛應(yīng)用于臨床篩查及檢出早期糖尿病性視網(wǎng)膜、腎損害。

目前，大量研究表明β2微球蛋白（Beta 2 microglobulin,β2-MG）、血清胱抑素 C（Cystatin C,CysC）、同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）是提示初期腎臟受損的靈敏指標(biāo)，與DR發(fā)病亦有一定關(guān)系。本文現(xiàn)將近幾年的相關(guān)研究綜述如下。

1 DR與DKD的一致性

DR與DKD同屬糖尿病常見的、主要的微血管并發(fā)癥，兩者有相似的發(fā)病機(jī)制，且兩者往往同時(shí)存在，其病變程度亦表現(xiàn)出一致性[3]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明DR和DKD的發(fā)生、發(fā)展具有密切的關(guān)系。

一項(xiàng)針對(duì)1433名糖尿病及并發(fā)癥患者的流行病學(xué)調(diào)查顯示：394例糖尿病腎病患者有35%伴有視網(wǎng)膜損害；而在315名視網(wǎng)膜病變的患者中，有44.1%的患者并發(fā)糖尿病腎病，提示DR與DKD二者常相互并存[4]。Ahmed MH[5]等招募316名糖尿病患者，對(duì)其糖化血紅蛋白、尿蛋白、血脂譜及腎功能進(jìn)行檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)血清肌酐、血尿素與視網(wǎng)膜病變顯著相關(guān)，在視網(wǎng)膜病變患者中腎病發(fā)生率為35.6%，表明腎病與視網(wǎng)膜病變的發(fā)生有顯著相關(guān)性。趙大偉等[6]研究表明，DKD嚴(yán)重程度隨著DR的損傷情況逐漸加重，兩者的發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)性，提示DR的出現(xiàn)在一定條件下能夠預(yù)測腎臟損傷的程度。Zhang J等[7]的一項(xiàng)橫斷面研究中，將250例糖尿病患者經(jīng)過腎活檢檢查分為2組：無DKD組130例，DKD合并DR組120例。采用logistic回歸分析法確定了蛋白尿、估算腎小球?yàn)V過率 （e–GFR）、腎小球疾病的嚴(yán)重程度以及糖尿病病程>10年與DR的發(fā)生顯著相關(guān)；并使用Cox回歸評(píng)估DR對(duì)腎臟的影響，結(jié)果表明DR與腎小球疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，DR是DKD患者腎臟預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示DR可預(yù)測糖尿病和DKD患者的腎臟預(yù)后。

2 DKD相關(guān)指標(biāo)與DR的關(guān)系

2.1 血清胱抑素C（CysC）與DR

多項(xiàng)研究報(bào)道CysC是一種準(zhǔn)確的糖尿病腎病生物標(biāo)志物，具有良好的敏感性和特異性[8-9]。因?yàn)镃ysC的編碼基因無組織特異性，故在機(jī)體內(nèi)以恒定不變的速率產(chǎn)生，所以血清CysC是反映腎小球?yàn)V過率的穩(wěn)定指標(biāo)。同時(shí)有研究指出，相比血肌酐、尿肌酐等用于腎小球?yàn)V過率的計(jì)算，血清CysC的穩(wěn)定性較好，不受性別、年齡、身高、炎癥和大多數(shù)藥物的影響，且不易被肌肉量影響而備受青睞，現(xiàn)已研發(fā)出基于CysC計(jì)算腎小球?yàn)V過率的計(jì)算公式[10-11]。

有研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜色素上皮層是分泌CysC的主要部位，CysC在黃斑變性的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用；此外，CysC還可能參與動(dòng)脈壁重塑、新血管形成，炎癥反應(yīng)以及神經(jīng)性疾病的發(fā)病過程[12-13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明CysC同樣表達(dá)于大鼠的視網(wǎng)膜及玻璃體細(xì)胞中[14]。陳璐等[15]對(duì)360例糖尿病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患者年齡、病程長短及CysC水平是引發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)鍵因素，可見，CysC水平的變化在一定程度上有助于糖尿病視網(wǎng)膜病變的早期診斷和治療；提示CysC水平高、病程長、年齡大的患者更易發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變。He R等[16]研究表明，CysC水平的升高與DR的損害程度呈正相關(guān)，隨著CysC濃度升高，嚴(yán)重視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率顯著增加，證實(shí)了CysC是反映DR嚴(yán)重程度的有效且方便檢測的生物學(xué)指標(biāo)。吳冬波[17]等研究表明血清胱抑素C水平升高與DR的發(fā)生相關(guān)，多元回歸分析顯示高胱抑素C血癥是DR的危險(xiǎn)因素之一，提示CysC濃度升高對(duì)糖尿病微血管并發(fā)癥的出現(xiàn)有預(yù)測作用，可能有利于及早發(fā)現(xiàn)糖尿病引發(fā)的視網(wǎng)膜損害。

2.2 同型半胱氨酸（Hcy）與DR

Hcy是食物中蛋氨酸衍生的含硫氨基酸，腎臟是合成代謝的主要場所。Hcy作為DKD和心血管疾病的新興危險(xiǎn)因素，引起了許多學(xué)者的關(guān)注。與此同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥與視網(wǎng)膜病變、黃斑病變、視神經(jīng)萎縮以及視網(wǎng)膜血管硬化等眼病有一定相關(guān)性[18]。然而，Hcy在視網(wǎng)膜病變中的作用機(jī)制尚不清楚。有學(xué)者認(rèn)為其可能機(jī)制包括：Hcy升高可損害血管內(nèi)皮，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，促進(jìn)血栓形成，加重組織缺氧，進(jìn)一步封閉糖尿病視網(wǎng)膜病變中的毛細(xì)血管床，使視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展更趨惡化[19-20]；Hcy還可致使平滑肌細(xì)胞的過度生長，進(jìn)而影響細(xì)胞外基質(zhì)[21]。因此，高同型半胱氨酸通過以上致病環(huán)節(jié)引發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變。

Srivastav K等[22]的一項(xiàng)前瞻性研究，將60例糖尿病患者按照有無視網(wǎng)膜病變及黃斑水腫分為3組，檢測各組患者血清Hcy等生化指標(biāo)，并測量視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度，結(jié)果顯示：DR的嚴(yán)重程度與血清Hcy水平的升高有相關(guān)性；首次證實(shí)了Hcy水平升高可使視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度變薄，DR病情亦隨之加重。Fotiou P等[23]研究發(fā)現(xiàn)，合并視網(wǎng)膜病變患者血清Hcy水平明顯高于非糖尿病視網(wǎng)膜病變（NDR）患者，回歸分析顯示，Hcy是DR的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素；這與同期XuC等[24]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果相一致，表明高同型半胱氨酸血癥是DR的危險(xiǎn)因素，提示Hcy水平在DR的形成中具有重要作用。Ganapathy[25]等研究是用基因突變的方法讓糖尿病大鼠血中的Hcy上升。結(jié)果顯示：DR組間及DR與正常對(duì)照組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示Hcy有可能作為糖尿病早期眼內(nèi)并發(fā)癥的敏感的反應(yīng)指標(biāo)，也是很可靠的指標(biāo)。

2.3 β2微球蛋白（β2-MG）與DR

β2-MG是一種血清蛋白質(zhì)，在機(jī)體內(nèi)含量極微。正常人群中β2-MG的合成和在細(xì)胞膜上的釋放是平衡的，β2-MG是可以從腎小球中自由濾過的，而且大部分會(huì)在腎小管被吸收，在正常情況下，這種物質(zhì)的排泄量也很小[26]。β2-MG的相對(duì)分子質(zhì)量較小，所以能夠順利穿過毛細(xì)血管壁，再加上其合成速度恒定，腎臟是其唯一排泄途徑，方便測定，所以測定β2-MG有利于早期發(fā)現(xiàn)腎小球?yàn)V過功能異常，其靈敏度高于常規(guī)血肌酐測定，是DKD的早期診斷重要指標(biāo)之一[27]。有研究顯示DR患者的尿β2-MG明顯升高[28]。董鵬[29]等研究發(fā)現(xiàn)，尿β2-MG的含量在糖尿病的視網(wǎng)膜病變的Ⅲ期較Ⅱ期高，其余組間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明尿β2-MG的升高與DR分期之間并沒有直接聯(lián)系。袁欣欣等[30]收集2321例糖尿病患者，根據(jù)是否伴有視網(wǎng)膜病變分為DR組和NDR組，檢測各組患者尿β2-MG等指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)尿β2-MG是DR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示早期檢測尿β2-MG有助于DR的及早診斷，是預(yù)測DR發(fā)病的可靠指標(biāo)，值得臨床推廣。

目前大量研究證實(shí)DR與DKD存在一定的相關(guān)性，腎臟敏感指標(biāo)在一定程度上可以用來監(jiān)測、預(yù)防DR的發(fā)生發(fā)展以及早期治療，但由于單種指標(biāo)的敏感度和特異性均較低，因此應(yīng)兩種指標(biāo)或者三種指標(biāo)聯(lián)合起來綜合評(píng)估。有研究顯示Hcy和CysC有密切的相關(guān)性，兩者在微血管損傷中可能存在著協(xié)同的作用[31]。此外，胡麗[32]等對(duì)DR患者血清CysC、β2-MG水平進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)血清CysC、β2-MG與糖尿病視網(wǎng)膜病變明顯相關(guān)，說明聯(lián)合檢測CysC、β2-MG水平對(duì)DR的診治有重要作用。

3 展望

基于DR與DKD二者之間的一致性，腎損害敏感指標(biāo)CysC、Hcy及β2-MG與DR的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，三者聯(lián)合檢測可用來檢測DR與DKD的發(fā)生發(fā)展，可廣泛應(yīng)用于臨床篩查及檢出早期DR及腎損害。但是二者的病理改變不同，也具有各自不同的影響因子。加之目前二者診斷方法的不同及DKD診斷手段的缺陷，從而使其在臨床上表現(xiàn)出不一致性。因此，我們應(yīng)該正確認(rèn)識(shí)DR和DKD間的關(guān)系，在臨床中進(jìn)一步研究二者發(fā)病的同步性，尋求二者之間更多的共同敏感指標(biāo)，以期相互預(yù)測、相互提示，有利于預(yù)防DR、DKD的發(fā)生并延緩病情的發(fā)展，從而減輕病變?cè)斐傻膫€(gè)人及社會(huì)負(fù)擔(dān)。