沙利度胺治療難治性原發免疫性血小板減少癥1例并文獻復習

李舉亨

ITP臨床表現以皮膚黏膜出血為主, 部分患者僅有血小板減少而沒有出血癥狀, 嚴重者可發生內臟出血, 甚至致死性顱內出血, 出血風險隨年齡增長而增加［1-4］, 是一種嚴重危害人類健康的出血性疾病。

1 臨床資料

難治性ITP患者, 男性, 83歲, 主因“全身皮膚出現散在瘀點、瘀斑2周, 加重1 d”于2017年1月收住入院。門診血常規示：白細胞(WBC)4.4×109/L, 血紅蛋白(Hb)102g/L,血小板(PLT)5×109/L, 中性粒細胞比例78%, C反應蛋白(CRP)正常, 凝血功能正常, 尿常規：尿蛋白(±), 潛血(±), 尿沉渣紅細胞 27.8/μl。入院查體 ：體溫 (T)：36.6℃ , 脈搏 (P)：80次 /min, 呼吸 (R)：20次 /min, 血壓 (BP)：114/68 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa), 神志清楚, 慢性病容, 全身皮膚散在瘀點、瘀斑, 無肝掌蜘蛛痣, 淺表淋巴結未觸及腫大, 雙肺呼吸音清晰, 未聞及干濕性啰音, 心率80次/min, 律齊, 各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹部平軟, 全腹無壓痛, 無反跳痛, 肝脾肋下未及, 墨菲氏征陰性, 移動性濁音陰性, 腸鳴音正常, 雙下肢無水腫。生理反射存在, 病理反射未引出。入院后完善相關實驗室檢查, 結果如下：乳酸脫氫酶619 U/L,葡萄糖6.31 mmol/L, 血沉46 mm/h, 凝血功能凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白降解產物(FDP)、纖維蛋白原(Fg)、D-二聚體(D-D)均正常, 復查血常規示：白細胞計數：4.7×109/L, Hb 86 g/L, PLT 3×109/L,網織紅細胞百分比(Ret%)1.47%, 中性粒細胞比例79%, 肝功、腎功、離子示正常, 乙肝兩對半及丙肝抗體, 梅毒抗體及人類免疫缺陷病毒(HIV)示陰性, 貧血三項：葉酸、維生素B12、鐵蛋白均正常, 免疫五項示正常, 腫瘤標記物四項回報正常, 全套自身抗體示陰性, CD55, CD59示陰性, 骨穿結果回報：三系增生骨髓象, 巨核細胞增多伴成熟障礙, 符合ITP骨髓象, 染色體核型示正常, 骨髓流式未見異常免疫表型, 入院后診斷為ITP, 予大劑量糖皮質激素沖擊治療甲強龍1 g, i.v.gtt., 連續3 d后改為常規劑量, 人免疫球蛋白2.4 g/kg, i.v.gtt.連續輸注5 d, 同時重組人TPO 15000 U, i.h.,連續2周, 并給與止血、抑酸、對癥等治療, 患者第5天血小板一度升到32×109/L。停用免疫球蛋白及甲強龍減量后血小板再次迅速下降至8×109/L, 再次給予大劑量甲強龍及免疫球蛋白3 d, 血小板無上升, 加用達那唑口服, 同時予長春新堿2 mg, i.v., 1次/周, 連續4周, 血小板持續波動在10×109/L, 患者口鼻腔及皮下出血明顯, 征得患者及家屬同意后予利妥昔單抗700 mg, i.v.gtt., 1次/周, 連續4周, 患者血小板無明顯上升, 治療期間出血明顯時予人免疫球蛋白及血小板間斷輸注并予環孢素口服, 3個月后血小板仍無上升,給予沙利度胺100 mg, 1次/d, 口服, 服用2周后患者血小板逐漸上升至30×109/L, 患者出院, 繼續服用沙利度胺治療,1個月后門診復查血常規血小板升至正常, 沙利度胺服用3個月后停藥, 后持續隨訪6個月患者血小板持續在50×109/L以上, 療效滿意。

2 討論

現階段在進行ITP的研究過程中, 其發病機制尚不明確,多認為患者機體對自身血小板抗原的免疫失耐受, 并導致免疫介導的血小板破壞增多, 從而引發TIP出現［5-8］。因此在進行ITP的治療過程中, 也就需要從阻止血小板過度破壞以及促進血小板的生成這兩個部分來進行。針對血小板過度破壞, 臨床上使用糖皮質激素、大劑量丙種球蛋白、抗CD20單抗、脾切除等來減少血小板的破壞, 同時使用促血小板生成藥物包括重組人TPO艾曲波帕和羅米司亭等藥物來促進血小板的生成, 并取得了不錯的療效。目前認為ITP是一種異質性自身免疫性疾病, 多種機制參與其發病過程, 而作為一種自身免疫性疾病, 其發病的本質在于患者的免疫失耐受。在該過程之中, 患者的T細胞免疫失耐受處于發病機制的上游中心環節, 而患者的自身抗體則在血小板的生成中占據有非常重要的角色。Th17細胞能夠促進患者自身進行免疫, 并需要與Treg細胞的調控和分泌保持在一定的平衡狀態, 才能夠保持機體免疫能力的正常發揮。因此說當機體受到外界因素的干擾, 而導致Treg/ Th17失衡情況超過了一定的范圍之后, 就會導致患者出現一系列的炎癥反應、腫瘤等免疫疾病,并會直接影響到患者的身體健康以及生命安全。沙利度胺也被稱作是反應停, 其作為一種合成性谷氨酸衍生物, 最初作為鎮靜劑在失眠以及妊娠反應的治療, 因為其導致了著名的“反應停事件”而被撤出了藥品市場。在1965年該藥物被應用于麻風結節紅斑而起到了良好的治療效果, 后被美國FDA 批準用于治療麻風并發癥麻風結節性紅斑。近年來, 隨著我國醫療技術的不斷發展, 使得該藥物的免疫調節功能以及抗血管新生功能也逐漸被揭示, 沙利度胺的應用范圍也愈來愈廣泛, 作為一種老藥, 重新煥發生機, 2006 年5 月美國FDA 批準其用于治療多發性骨髓瘤, 該藥再次受到醫學界的矚目, 其作用機制和適應癥得到進一步認識［9,10］。本病例屬于難治性ITP, 常規一線及二線治療均無效, 采用沙利度胺治療后取得了相對滿意的療效, 毒副作用相對可控, 值得臨床推廣, 推測其機制與沙利度胺免疫調節作用相關, 但是否與恢復Treg/ Th17的失衡相關需進一步研究。

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