促性腺激素釋放激素激動劑在婦產科的應用研究進展

張寧

GnRH是下丘腦分泌產生的一種十肽神經激素, 是下丘腦-垂體-性腺軸的關鍵神經內分泌調節因子, 對脊椎動物生殖的調控起重要作用。促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRH-a)是將天然的GnRH第6位和第10位上的氨基酸替換而得到衍生物。由于GnRH 5-6、6-7和9-10的肽鍵易裂解, 所以GnRH的肽鏈結構不穩定, 半衰期短。對第6位上氨基酸的替換可防止肽鏈裂解, 使半衰期延長, 并增強與相應受體的結合能力［1］。其在多種婦科疾病中應用廣泛, 本文對GnRH-a在治療子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、子宮腺肌病、性早熟、輔助生殖技術、保留化療患者生育力等應用研究進展進行闡述。

1 GnRH-a的作用機制

GnRH是由下丘腦肽能神經元以脈沖方式分泌, 通過下丘腦-垂體-門脈循環進人垂體前葉, 與垂體前葉的GnRH受體結合, 刺激垂體前葉細胞合成促卵泡生成激素(FSH)和促黃體生成激素(LH), 通過血液循環刺激卵巢分泌性激素。GnRH分泌的脈沖幅度及頻率可以調節促性腺激素的分泌,是下丘腦-垂體-性腺軸內分泌系統的關鍵信號分子。給予GnRH-a可以與GnRH競爭對垂體前葉中GnRH受體的結合,消耗GnRH受體數量, 降低對垂體的刺激作用, 抑制促性腺激素的釋放。在最初應用GnRH-a后, 會對垂體產生一定刺激, 從而使FSH、LH和卵巢分泌性激素短暫升高。持續使用,則垂體功能受抑制, FSH、LH和卵巢分泌性激素水平明顯下降, 機體處于低雌激素狀態, 導致藥物性閉經［2］。

2 GnRH-a的臨床應用

2.1 子宮肌瘤 子宮肌瘤是女性生殖系統中最常見的良性腫瘤, 多見于生育期婦女, 為激素依賴性腫瘤［3］。近年來,隨著微創技術的發展, 應用腹腔鏡進行子宮肌瘤剔除越發成熟廣泛。由于GnRH-a可以制造低性激素狀態, 有效縮小子宮肌瘤體積, 可為手術治療做準備。特別在一些巨大肌瘤病例中, GnRH-a的使用更有價值, 當肌瘤過大時, 會增加手術的難度和風險。已有研究表明［4］, 應用3～6個月的GnRH-a可使肌瘤體積減少50%。術前3個月使用GnRH-a的患者明顯減少腹腔鏡手術時間, 并且副作用小［5］。此外, 子宮肌瘤作為一種激素依賴性腫瘤, 所以在育齡期患者中術后復發率高, 術后應用GnRH-a可預防肉眼不可見小肌瘤長大, 鞏固手術效果［6］。邊立華等［7］對術后應用3～6個月GnRH-a的育齡患者進行隨訪至24個月, 應用GnRH-a組復發率低于對照組。

2.2 子宮內膜異位癥 子宮內膜異位癥是婦科常見疾病,是指子宮內膜生長在宮腔以外的組織或器官上, 常伴有痛經、腰骶部疼痛不適、月經異常和不孕等臨床癥狀。目前腹腔鏡是診斷和治療子宮內膜異位癥的首選方法, 但該微創方法不能根除微小病灶, 且術后復發率較高。GnRH-a能下調垂體促性腺激素分泌, 促使機體處于低雌激素水平狀態, 從而抑制術后殘留病灶復發［8］。胡燕等［9］研究發現, 腹腔鏡聯合GnRH-a治療子宮內膜異位癥的有效率明顯高于單純進行腹腔鏡術的對照組, 總有效率高達94.55%, 對兩組患者進行隨訪2年妊娠及復發情況對比, 聯合治療組妊娠率、生育率均較高, 復發率較低。

2.3 子宮腺肌癥 子宮腺肌癥指子宮內膜腺體及間質侵入肌層生長, 同時還伴有周圍肌層細胞的增生與肥大, 形成彌漫性或局限性病變。GnRH-a對于子宮腺肌病的治療也具有顯著的療效, Fawzy等［10］分別對應用地諾孕素與曲普瑞林治療子宮腺肌癥患者進行了一項隨機對照研究, 結果顯示, 兩組藥物對改善患者的盆腔痛癥狀效果相同, 但曲普瑞林在減少月經量及縮小子宮體積方面更加有效。此外, GnRH-a與曼月樂合用可用于有保留子宮需求的較大型子宮腺肌癥患者。GnRH-a可以顯著縮小子宮體積, 卻因不良反應而無法長期應用, 曼月樂縮小子宮體積的作用較差, 且大子宮的子宮腺肌癥患者應用曼月樂, 環移位及脫落風險高［11］。故兩者合用可以揚長避短, 對治療子宮腺肌癥療效好, 不良反應少。

2.4 中樞性性早熟 中樞性性早熟又稱為GnRH依賴性性早熟, 是由于兒童下丘腦-垂體-性腺軸功能提前啟動, 造成血清中促性腺激素和類固醇性激素濃度的提前升高達到青春期水平。GnRH-a可保持內源性的GnRH釋放的脈沖和幅度不變, 同時其半衰期延長, 持續作用于受體, 使受體發生下降調節, 對下丘腦-垂體-性腺軸產生高度抑制作用, 停止性腺發育［12］, 故用于該疾病的治療。劉毓等［13］研究發現,在治療女性中樞性性早熟時, GnRH-a能有效降低患兒的性激素水平, 增加預測成年終身高, 并未出現明顯嚴重不良反應。GnRH-a治療終止后, 患者下丘腦-垂體-性腺軸功能恢復正常。從遠期來看, 患兒的月經周期、生育功能、多囊卵巢綜合征發生率及腫瘤風險與正常人群相比無統計學差異［14］。GnRH-a聯用重組人生長激素(rhGH)治療中樞性性早熟也有進一步的有效性和安全性評價, 聯合用藥可更好的改善患兒的預測成年終身高, 且無安全性問題［15］。

2.5 輔助生殖技術 GnRH-a現作為輔助生殖技術的常用藥之一, 具有多種重要作用。GnRH-a通過對垂體GnRH受體的降調節作用, 可抑制過早出現的黃體生成素高峰和卵巢內局部高雄激素血癥對卵泡發育的不良影響, 改善卵巢對促排卵治療的反應性［16］。有研究報道應用GnRH-a促排卵可增加妊娠率, 減少卵巢過度刺激綜合征的發生［17］。實施體外受精-胚胎移植的過程中, 提高妊娠率的首要問題是控制性促超排卵方案的選擇, 目前GnRH-a長方案是廣泛使用的促排卵方案, 但國內外推薦注射的長效GnRH-a劑量缺乏統一標準, 長效制劑注射后不可改變劑量, 因存在個體差異, 患者在注射GnRH-a長效劑后可能出現垂體抑制過深的現象。因此有研究比較了短效GnRH-a和低劑量GnRH-a長效制劑在控制性超排卵長方案中的應用效果, 低劑量GnRH-a長效制劑表現出了一定優勢, 但劑量的選擇仍需進一步研究［18］。

2.6 保留生育力 乳腺癌和卵巢癌是女性常見的腫瘤疾病,化療是治療疾病的主要方法之一, 但化療藥物在應用過程中會損傷卵泡, 導致月經紊亂或停經, 嚴重可致提前絕經及卵巢早衰, 嚴重影響患者生育能力, 特別對于青年患者是嚴重打擊。隨著腫瘤治療方案的不斷優化, 在治療惡性腫瘤同時保留患者生育能力逐漸成為關注重點。GnRH-a可作為化療過程中保護卵巢功能、保留生育能力的方法之一［19］。薈萃分析證明在HER-2陰性的早期乳腺癌患者化療同時應用GnRH-a對防止化療引起的卵巢功能損害是有保護作用的,可以減少卵巢早衰的發生風險［20］。對于卵巢癌患者, 有研究表明應用GnRH-a可提高月經恢復率和自然妊娠率［21］, 但仍需要大樣本的進一步研究。

3 GnRH-a的不良反應

GnRH-a的主要不良反應有潮熱、性欲減退、突破性出血、陰道干澀、煩躁、疲勞、頭疼、抑郁等, 其主要原因是GnRH-a引起的雌激素過低。此外在連續使用GnRH-a＞ 6個月可引起顯著的骨質流失［22］。臨床上常應用反向添加療法控制上述不良反應。添加的藥物使體內雌激素水平維持在既不刺激子宮內膜增生, 又不引起圍絕經癥狀和骨丟失的水平, 緩解圍絕經期癥狀和骨丟失, 適用于3～6個月或更長時間應用GnRH-a的患者, 臨床研究顯示替勃龍、低劑量雌激素、天然藥物提取物莉芙敏、中藥坤泰膠囊在改善患者潮熱、出汗、陰道干燥等癥狀及減少骨密度流失方面均有較好的療效。但藥物的使用劑量及開始反向添加的時機仍需進一步研究［23-25］。

4 小結

GnRH-a在婦產科疾病的治療中應用廣泛, GnRH-a使用時應注意把握適應證, 制定個體化給藥方案, 盡可能降低不良反應的發生。隨著更多大型臨床試驗研究的進行,GnRH-a在治療婦產科疾病的臨床療效將得到更多肯定, 也為其安全性及進一步應用提供更多證據。