芪參益氣滴丸在心血管系統疾病模型中的藥理作用研究進展*

王伊麗 ，李 瀾 ，徐赟晟 ，樊官偉

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300193；2.天津中醫藥大學，天津 300193）

中國國家食品藥品監督管理局2003年批準中成藥中藥專用芪參益氣滴丸（QSYQ）臨床用于“氣虛”和“血瘀”造成的冠心病和心肌梗死的康復[1]。芪參益氣滴丸是由黃芪、丹參、三七和降香4味中藥材組成，具有益氣通脈，活血止痛的作用，可應用于多種心血管疾病[2]。在此方中，“君藥”黃芪，味甘微溫，補氣益表；“臣藥”丹參，味苦微寒，活血祛瘀；“佐藥”三七，味甘性溫，化瘀止血；“使藥”降香，味辛性溫，行氣活血。本文將對芪參益氣滴丸目前研究的心血管系統疾病模型的文獻進行總結，以期對芪參益氣滴丸的進一步研究提供借鑒。

1 芪參益氣滴丸在急性心肌梗死模型中的研究

急性心肌梗死發生后，心臟進入恢復期會經歷心室重構的過程，而左心室重構是左心室大小、形態、組織結構及功能狀態的改變,是心梗發展為心衰的重要病理生理過程，并貫穿于整個病程的始終,成為影響急性心肌梗死近遠期預后的主要原因之一，那么早期的干預和治療就顯得尤為地重要，可以防止和延緩重構的過程，維持正常的心臟結構和功能，提高患者的生存質量[3]。

杜武勛等[4]對90例氣虛血瘀型急性心肌梗死患者分為常規治療組和芪參益氣滴丸治療組。通過測定外周血白細胞和C反應蛋白以及給藥前后超聲心動圖檢測的左心室各項指標發現:芪參益氣滴丸在治療的前兩周可以明顯降低外周血白細胞和C反應蛋白，降低左心室舒張末期內徑（LVDd）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮末期容積（LVESV）以及升高左心室射血分數（LVEF）。這說明芪參益氣滴丸可以減輕急性心肌梗死后的炎癥反應，改善整體左室功能，具有一定的抗急性心肌梗死早期心室重構作用。

謝東霞等[5]通過結扎SD大鼠冠狀動脈前降支建立大鼠急性心肌梗死模型，觀察神經內分泌因子以及反映心室肥厚心室腔大小的程度等心臟功能的指標，探究芪參益氣滴丸改善心肌梗死大鼠心肌重構的機制。測定給藥后的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、血清腦鈉肽（BNP）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）和內皮素 1（ET-1）發現，給藥組的血清 AngⅡ、TNF-α、ET-1及BNP等低于心梗對照組，藥物組左心室質量（LVM）及左心質量指數（LVMI），左室舒張終末壓（LVEDP）等小于心梗對照組，左室收縮內壓峰值（LVSP）及左室內壓最大上升速率明顯高于心梗對照組，顯著改善了心室重構、心臟收縮舒張功能，其機制與拮抗神經內分泌因子的過度激活有關。

劉梅等[6]探究了芪參益氣滴丸對急性心肌梗死大鼠不同時間點腫瘤壞死因子（TNF-α）表達的影響。相比于急性心肌梗死模型組，芪參益氣滴丸組在給藥3 d時梗塞區和非梗塞區的TNF-αmRNA表達降低，在2，4，8周時梗死區的TNF-αmRNA表達降低，并且降低的程度顯著低于卡托普利治療組降低的程度，說明他們的研究降低了氧化損傷和炎癥因子生成,從而減輕了心肌損傷,保心臟功能。朱明丹等[7]也通過實驗證明芪參益氣滴丸會降低在急性心肌梗死模型中TNF-α等細胞因子的釋放，從而達到減輕心室重構的作用。

2 芪參益氣滴丸在心肌肥厚模型中的研究

心肌肥厚是由多種刺激引起的多因素臨床綜合征，如壓力過載、缺血性疾病和遺傳性心臟缺陷，其表現出許多病理特征，包括心臟功能障礙、心臟纖維變性、能量缺乏、心肌細胞死亡、血管功能障礙和氧化應激等，涉及多重、復雜的信號通路[7-8]。心肌肥厚最初是對壓力或體積應力的適應性反應，其特征在于增加的心肌細胞大小、胚胎基因的再表達以及控制蛋白質合成的信號通路的激活[9]。然而，持續加重的心肌肥厚最終會逐漸發展為心力衰竭，心力衰竭的發病率和死亡率逐年升高使它成為一個備受關注的的公共衛生問題[10]。

Li YC等[11]探究了對升主動脈瓣狹窄引起壓力過載而誘導的左室心肌肥厚的影響。結果顯示給藥4周后顯著緩解左心室舒張末期后壁厚度以及左心質量指數，增加左心室射血分數以及左心室短軸縮短率，也減緩了心肌纖維化的程度，巨噬細胞標記物CD68和生長轉化因子β1的表達受到了明顯的抑制，證實芪參益氣滴丸可通過干擾炎癥過程減輕了壓力過載引起的心肌肥厚和心肌纖維化。Chen YY等[12]利用相同的動物模型證明芪參益氣通過多組分多靶點模式保護壓力超負荷誘導的心臟肥大，并且比較了芪參益氣、單一成分的黃芪、丹參、三七和降香和各種成分組合的效果和機制，不僅展示了芪參益氣滴丸配方的合理性，也證明了芪參益氣滴丸治療心肌肥厚機理主要是調節代謝細胞改善能量代謝和清除活性氧改善氧化應激過程。

在促成心臟發育和發病機制的無數細胞內信號傳導網絡中，有絲分裂原激活的蛋白激酶（MAPKs）是過去幾十年來廣泛研究的重點,包括MAPK四個亞家族 ERK1/2、JNK、p38和 ERK5，ERK 活性降低可以減少心肌細胞肥大[13]。束長城等[14]發現芪參益氣滴丸可以抑制腎性高血壓大鼠左心室肥厚及下調p-ERK1/2的表達，阻斷ERK1/2信號轉導通路，提高心肌內SOD和GSH-PX的活力從而提高了心肌的抗氧化能力。陳媛媛等[15]發現芪參益氣滴丸可以抑制心肌肥厚，并且抑制心肌肥厚標志物ANP、BNP、MYH-7的mRNA表達量以及丙二醛的含量，逆轉心肌能量代謝異常、氧化應激、分子伴侶、蛋白質修飾、炎癥反應、離子轉運和細胞凋亡等相關蛋白質的表達。

3 芪參益氣滴丸在心肌缺血/再灌注模型中的研究

及時有效的心肌再灌注溶栓治療或原發性經皮冠狀動脈介入治療（PPCI）是減少急性心肌缺血損傷和限制心肌梗死面積的最有效干預手段，然而心肌再灌注過程本身會進一步引起心肌細胞的死亡，這被稱為心肌缺血再灌注損傷（I/R），急性I/R是造成冠心病（CHD）有害影響的主要原因[16]。I/R也是心血管手術和心臟移植期間心功能障礙的主要原因，其特征在于過度氧化應激和炎癥反應[17]。I/R由缺血缺氧和再灌注誘導的過氧化物引起，缺血缺氧導致的ATP耗竭引發再灌注后活性氧（ROS）的產生以及降解F-肌動蛋白，這加重了心肌細胞和內皮細胞損傷[18]。

Se-Qi Lin等[19]探討了芪參益氣滴丸對I/R模型誘導的心肌結構和功能障礙的作用及機制，尤其是能量代謝在其中的作用。他們發現芪參益氣滴丸的預處理可以保護心臟免受I/R誘發的損傷，增加冠狀動脈血流量，減少心肌梗死面積和心肌纖維斷裂，通過減少F-肌動蛋白和MLC磷酸化而保護心肌收縮力，更重要的是發現了芪參益氣滴丸可以預防ATP的一種亞基ATP5D的失調——它參與了I/R期間ATP耗竭的過程。

通過炎癥細胞釋放的氧化應激介質——ROS在I/R損傷中也起到關鍵性作用，高濃度的ROS可以抑制細胞增殖并誘導凋亡，而一些抗氧化酶可以消除體內過量的ROS，其中SOD就是細胞抗氧化系統中最重要的酶。Chen JR等[20]研究表明，用RTPCR測定受損心肌細胞內的氧化應激相關表達基因超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）、過氧化氫酶（CAT）和 NAPDH 氧化酶（NOX），測定了基于線粒體結構和功能評估的MPTP開放速度和程度，MTP和線粒體鈣超載程度等，芪參益氣滴丸可以上調SOD和CAT表達、下調NOX基因表達從而達到抑制氧化應激的作用，同時可以保護線粒體形態和線粒體動力學功能而改善心肌能量代謝。陳君等[21]研究發現lncRNAUCA1表達下調會抑制心肌細胞增殖，p27過度表達會抑制心肌活性、促進細胞凋亡，芪參益氣滴丸可以上調lncRNA UCA1并且下調p27蛋白的表達水平，說明它可以減少細胞凋亡，對缺血再灌注心肌損傷有一定的保護作用。

4 芪參益氣滴丸在動脈粥樣硬化和血栓模型中的研究

動脈粥樣硬化是一種發病機制復雜、臨床尚無有效且特異性藥物治療的慢性炎癥性疾病，是血管對各種損傷的一種異常反應[22]，這還是一種進行性多因素疾病，發生在各種危險因素的影響下，包括內皮功能障礙（ED），氧化應激和低密度脂蛋白（LDL）氧化[23]。燕芳芳等[24]運用高分辨率超聲血管成像技術觀察芪參益氣滴丸對實驗兔的腹主動脈粥樣硬化斑塊組織結構的影響，發現芪參益氣滴丸可以在一定程度上通過改變斑塊的組織學構成，起到抑制斑塊繼續發展、穩定斑塊的作用。他們接著對全身性炎癥反應的敏感標志物C反應蛋白進行測定，以探究芪參益氣滴丸對穩定斑塊的可能機制，實驗結果表明芪參益氣滴丸能降低炎癥因子水平，抑制炎癥反應從而達到穩定斑塊的效果[25]。

王婕等[26]研究發現芪參益氣滴丸可以顯著抑制家兔由于ADP、AA及膠原誘導的血小板的黏附和聚集。血管損傷后，血小板立即被激活，活化的血小板會促進表明血小板活化程度的P選擇素、PF4和β-TG因子的水平；TXA2是一種強大的血小板聚集劑，而PGI2的作用恰恰相反，TXA2/PGI2不平衡是導致血小板聚集和微循環停滯的原因之一[27]。王怡等[28]研究發現芪參益氣滴丸會顯著降低β-TG水平，可以降低高脂血癥兔血漿TXB2含量，增加6-Keto-PGF1α含量，調節TXA2與PGI2之間的平衡，這提示我們調整TXB2和6-Keto-PGF1α的平衡可能是QSYQ抑制血小板活化的機制之一。

王彥娜等[29]通過建立高脂血癥大鼠頸總動脈球囊損傷模型，發現芪參益氣滴丸可以調節代謝異常的的血脂，防止高脂血癥對EC/NOS/NO途徑的損傷，同時可以抑制氧化應激反應產生的過多的活性氧，防止大量脂質和一氧化氮（NO）被氧化，促進NO的合成與釋放并提高NO的生物利用度，并且可以減輕縮血管因子對血管的強烈致收縮作用，這說明芪參益氣能夠改善血管內皮依賴性舒張功能障礙抗血小板凝集、預防血栓形成，保護血管內皮細胞功能。

5 小結

由黃芪、丹參、三七和降香組成的芪參益氣滴丸在臨床上被廣泛應用于冠心病等氣虛血瘀引起的心血管疾病的治療，研究人員的研究也日漸深入到分子機制的層面，多種心血管疾病模型的建立從不同的角度去探究芪參益氣滴丸的藥理作用。芪參益氣滴丸作為經典復方中藥，大量的研究證明它具有多組分多靶點、多途徑調控生物過程的特性，但是復方中藥成分復雜，芪參益氣滴丸的作用機制還需要更加深入和系統的研究來說明它的作用機理。現代藥理學研究日益完善，網絡藥理學的出現是研究復方中藥的利器，有研究通過鑒定芪參益氣滴丸治療心肌梗死大鼠模型中差異表達的基因從而構建了由主要化合物及文獻支持的相關多重復合物-靶向通路網絡，確定了芪參益氣滴丸55個潛在靶位[30]。網絡藥理學對芪參益氣的基礎實驗研究和臨床藥理學的研究都是有指導意義的。

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