骨質疏松癥中藥防治研究進展

李祥雨 姜勁挺,2* 李建國 鄭吉元 馬理元

1. 甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000 2. 甘肅中醫藥大學附屬醫院，甘肅 蘭州 730000 3. 蘭州大學第二醫院，甘肅 蘭州 730030

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量降低，骨小梁減少和骨皮質變薄而致使骨脆性增加，易于并發生骨折為特征的全身代謝性骨病。近年來隨著我國人口老齡化速度加快，OP的發病率也顯著提高。根據流行病學統計全國原發性骨質疏松癥的發病率約達12.44%，已成為我國嚴重影響老年人生活質量及危害老年人健康的公共健康問題[1]。此病發生的主要病理基礎是骨的成骨能力下降和破骨能力增強。提高成骨細胞的骨形成能力和抑制破骨細胞的骨吸收能力對于OP的防治具有直接意義[2]。近年來許多研究者從分子生物學水平研究中藥治療OP取得了明顯的進展，越來越多的基礎研究證實中藥在治療OP中效果明顯。本文就常用中藥及復方作一分析總結。

1 中醫對OP病因與病機的認識

骨質疏松癥的西藥治療因存在一定的副作用，常常無法取得滿意的療效，中藥憑借其價廉、毒副作用小的優勢，在骨質疏松癥的治療中扮演著重要角色。在臨床實踐中，一大批方藥顯示出了優良的抗骨質疏松作用，這吸引了越來越多的研究者投入到中藥治療骨質疏松的研究中來。根據OP的臨床癥狀、病因病機，中醫將其歸屬于“骨痿”“骨枯”“骨痹”等。中醫認為“腎主骨生髓，為先天之本”，骨骼的生長、發育與腎精充盈的關系密切。腎精充盈則骨髓化生有源，骨骼強勁，腎精虧虛則骨髓不足以充養骨骼，骨的礦物質含量下降，則發生“骨痿”“骨枯”等。“脾主四肢百骸，為后天之本”，脾胃不斷運化水谷精微以充養腎精，使骨骼強勁。如后天虧虛，則精虧髓空，而百骸痿廢。故曰“腎之精氣匱乏則發生骨病”“脾病則下流乘腎，土克水則骨乏無力，是為骨痿”。肝藏血，腎藏精，肝腎同源，肝血充盛則腎精足以滋養骨髓。脾為氣血化生之源以充盈肝血，故肝與脾密切相關。中醫則認為OP與腎精虧虛、脾不運化、肝氣郁結等密切相關[3-5]。

2 治療骨質疏松癥的常用中藥

2.1 經典單味中藥對OP的治療

2.1.1骨碎補：骨碎補，始載于唐《本草拾遺》。其性溫，味苦，歸肝、腎經。有補腎強骨、續傷止痛之功，臨床常用于治療腎虛腰痛、跌撲閃挫、筋骨折傷等。《本草綱目》記載“治耳鳴腎虛久泄”，《開寶本草》云“主破血，止血，補傷折”，《太平惠民方》記載“骨碎補散主治骨傷骨折病等”。骨碎補及其有效成分從細胞水平、動物實驗及臨床中對于骨質疏松的治療已得到了證實及認同[6]。目前研究發現骨碎補通過OPG /RANKL/RANK 通路、CTSK通路等信號通路調節骨吸收和通過Wnt/β-catenin 通路和BMP通路等通路調節骨形成來抗OP[7]。骨碎補含藥血清對乳鼠顱骨成骨細胞進行干預后，細胞增殖率、骨鈣素分泌量、鈣鹽沉積量明顯增加，由此證實骨碎補含藥血清能夠明顯促進成骨細胞的增殖及其成骨分化[8]。劉國巖等[9]研究表明骨碎補可以顯著促進大鼠骨髓間充質干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)的增殖及成骨分化。上官文姬等[10]實驗表明骨碎補總黃酮能顯著提高去卵巢骨質疏松大鼠的痛閾和骨密度(bone mineral density，BMD)。張春琪等[11]在臨床中采用骨碎補總黃酮對35例絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMO)進行治療，總有效率達到91.4%。由此證實骨碎補總黃酮對于PMO的治療效果顯著且能有效緩解骨痛的臨床癥狀。

2.1.2淫羊藿：淫羊藿首見于《神農本草經》，其性溫，味辛、甘，歸肝、腎經。主要功效為益腎壯陽、強筋健骨。主治陽痿不舉、筋骨痙攣疼痛，腰膝酸軟等。《醫學入門》云“補腎虛，助陽。治偏風手足不遂，四肢皮膚不仁。”《本經》記載“主陰痿…益氣力，強志。”文獻證實[12-14]淫羊藿有效成分淫羊藿苷能促進BMSCs及人類骨樣細胞(MG-63)的成骨分化，促進成骨細胞分化，促進骨組織分泌 I 型膠原蛋白、提高LAP活性，從而加速骨鈣、磷沉積等抗OP。馮云波等[15]動物實驗發現淫羊藿可以通過保護大鼠性腺來抑制骨吸收，從而預防大鼠OP。梁廣勝等[16]研究證實一定濃度淫羊藿總黃酮通過BMP-2/Runx2/OSX信號通路來加速BMSCs的成骨分化。

2.1.3杜仲：杜仲，其性溫，味辛甘，有補肝腎，強筋骨之功，臨床主治腰膝疼痛等。《神農本草經》云“主治脊痛…久服輕身耐老”。《民醫別錄》記載“治腳中痛，不欲踐地”。《圣惠方》記載杜仲散治外傷腰痛。現代藥理實驗顯示杜仲葉提取物能夠促進BMSCs、成骨細胞、脂肪干細胞等增殖分化，加速骨形成[17]。曹旭等[18]體外培養實驗研究發現杜仲含藥血清通過增強細胞中堿性磷酸酶(alkaline phosphatase， ALP)、骨鈣蛋白(osteocalcin，OTC)及破骨細胞抑制因子(osteoprotegerin，OPG)/核因子-κb受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-kb ligand，RANKL)系統的活性，從而促進MC3T3-E1Subclone 14成骨細胞增殖與分化。張立超等[19]通過應用不同濃度杜仲葉提取物對SD大鼠顱骨成骨細胞增殖分化研究顯示，杜仲葉提取物能夠顯著提高細胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)及絲/蘇氨酸蛋白激酶活性的蛋白激酶(prote in k inase B，AKT)磷酸化水平，從而證實杜仲葉提取物通過ERK 通路及AKT通路來促進大鼠成骨細胞的增殖分化，并且這種促進作用具有濃度的依賴性。翁澤斌等[20]通過動物實驗研究表明杜仲生品及鹽制杜仲均能夠升高大鼠成骨細胞血清鈣、雌二醇的含量，降低骨鈣素及堿性磷酸酶的含量來改善大鼠股骨骨小梁結構、增加骨小梁成骨細胞數量及增加大鼠股骨骨密度(bone mineral density，BMD)。從而得出生杜仲及鹽制杜仲均能對大鼠去卵巢所引起的OP具有顯著的治療作用，且鹽制杜仲的效果較杜仲生品更佳。

2.1.4補骨脂：補骨脂，其味溫，性辛、苦，歸脾、腎經，有溫腎助陽、固精縮尿，溫脾止瀉之功效。臨床常用于治療腎陽不足之腰膝冷痛、小便頻數、陽痿、遺精等。《本草經疏》云“補骨脂，能暖水土…壯火益土之要藥也”。《藥性論》記載“治男子腰痛、膝冷…腹中冷”。《和劑局方》云“補骨脂丸主治腎虛陽痿”。現代藥理研究發現其有效成分具有顯著抗OP的作用。王劍等[21]對去卵巢小鼠連續2個月用補骨脂素灌胃，結果發現小鼠股骨下段骨小梁的厚度、體積、數量顯著提高，同時明顯降低脂肪細胞的增殖。并且免疫熒光提示RUNX2、PPAR-γ表達強度升高，由此說明異補骨脂素能顯著促進BMSCs向成骨細胞分化。李浩等[22]通過體外細胞實驗顯示補骨脂含藥血清通過 MMP3-OPN-MAPK 通路激活骨重建、促進成骨細胞的增殖分化來防治OP。高倩倩等[23]通過對PMO患者成骨細胞體外實驗證實，補骨脂中9種黃酮類化合物對成骨細胞的增殖分化作用最強的為補骨脂二氫黃酮，且黃酮類化合物對成骨細胞的促進作用與其化學結構有關。由此顯示補骨脂及其有效成分可以促進PMO中成骨細胞分化或成骨細胞增殖分化來抗OP。

2.1.5續斷：續斷因能“續折接骨”而得名。性微溫，味辛、苦，入肝、腎經，具有補益肝腎、強筋健骨、療傷續折的功效，臨床常用于治療跌打損傷、腰背酸痛、骨折等。《本草經疏》云“…理腰腎之要藥也”。陶益等[24]通過動物實驗顯示續斷能夠通過調控 OPG/RANK/RANKL 軸系成骨細胞成骨，抑制破骨細胞對骨的吸收，有效維持骨形成與骨吸收之間的關系來治療OP。武密山等[25]通過大鼠體外實驗證實川續斷皂苷Ⅵ使 Cbfa1 mRNA 的表達升高、提高BMSCs的ALP及骨鈣素來促進大鼠BMSCs向成骨細胞分化，從而促進骨形成來有效防治骨質疏松。王威等[26]通過細胞實驗顯示續斷含藥血清能夠刺激細胞ALP生成分泌作用來促進成骨細胞的增殖分化，且雌性大鼠的血清中表達顯著高于雄性大鼠，由此認為續斷可以有效防治PMO。

2.1.6黃芪：黃芪素有“補藥之長”的美稱。其性微溫，味甘，歸肺、脾、腎經。有補中益氣、利水消腫、脫毒排膿等功效，臨床中多用于治療中氣下陷，氣虛水腫，癰疽久潰不斂等。《本草匯言》云“補肺健脾，實收斂”。《蘭室秘藏》云“當歸補血湯補氣生血，主治氣血不足”。仇軍[27]在臨床中對64例OP患者分別采用口服鈣爾奇-D(30例)與口服鈣爾奇-D配合黃芪注射液穴位注射(34例)進行連續6個月的治療，證明黃芪注射液穴位注射對原發性骨質疏松性骨折具有顯著的治療效果。崔紅等[28]動物實驗表明黃芪水提液能提高股骨BMD和降低骨組織氧化應激水平，從而通過抑制氧化應激來抗OP。王芳等[29]動物實驗證實黃芪散含藥血清在高糖條件下成骨細胞增殖分化具有促進作用，由此表明黃芪散對糖尿病性OP具有良好的防治作用。潘靜華等[30]對去卵巢大鼠黃芪提取液灌胃30 d時骨的有機質、骨磷、ALP明顯升高，抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP)改變不顯著。實驗由此得出黃芪通過提高骨磷、ALP活性和抑制骨膠原等能有效防治OP。

2.2 傳統經典復方對OP的治療

2.2.1左歸丸：左歸丸為“陽中求陰”的代表方，由熟地、山藥、枸杞、山茱萸等 8 味藥組成，具有填精補髓之功。張景岳根據“善補陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭”之理創此方。《景岳全書》卷五十一：“治真陰腎水不足…以培左腎之元陰，而精血自充矣。宜此方主之。”動物實驗證實左歸丸通過 G 蛋白偶聯受體GPR48 信號通路來促進成骨細胞的成骨和抑制破骨細胞的骨吸收來抗OP[31]。另有實驗表明左歸丸通過提高Runx2、Col-Ⅰ、BGP 基因和蛋白表達與降低血清β-CTX、ALP、Pi含量來提高BMD，促進骨形成[32]。歐陽峰松等[33]在臨床中對50例肝腎陰虛型老年性骨質疏松患者進行左歸丸加減治療，其中有效率為92.0%，能明顯改善患者的臨床癥狀、減輕患者的疼痛及提高患者的BMD。

2.2.2六味地黃丸：六味地黃丸為宋代錢已據《金匱要略》中“崔氏八味丸”去附子桂枝而成，六味合用，補中有瀉，補藥用量重于瀉藥，是以補為主，肝、脾、腎三陰并補，但以補腎陰為主，全方三補三瀉共奏通補開合之劑。《小兒藥證直覺》記載“仲陽……以為幼兒補陽專藥”，《醫方考》云“此方非但治肝腎不足，實三陰并治之劑……大開大和，三陰并治，洵補方之正鵠也”。孫美華等[34]在臨床上采用加味六味地黃湯對40例PMO患者進行臨床觀察，治療12 w、14 w后股骨頸、股骨粗隆及華氏三角區BMD顯著增加，患者疼痛明顯減輕。大量臨床報道證實六味地黃湯治療PMO患者具有較好的療效，能夠顯著減輕患者的疼痛、提高患者的生活質量[35-36]。

2.3 中成藥對OP的治療

2.3.1仙靈骨葆膠囊：仙靈骨葆膠囊是傳統中醫藥理論與現代科技相結合的產物，以苗族民間經驗方的基礎上研發的新型民族中成藥。仙靈骨葆膠囊具有滋補肝腎，強筋健骨等功效。研究表明仙靈骨葆膠囊治療PMO可能通過下調RANKL，上調血清護骨素的表達來實現，通過對30例患者6個月的治療觀察得出患者骨密度，血清護骨素、RANKL 水平顯著提高，總有效率達到93.30%[37]。臨床試驗證明仙靈骨葆膠囊對中老年骨質疏松也具有良好的治療作用，劉寶玉等[38]對67例患者6個月的治療后患者的臨床癥狀顯著改善，疼痛明顯緩解，骨密度顯著增加，患者預后良好。覃裕等[39]在臨床對80例原發性骨質疏松患者采用仙靈骨葆膠囊持續治療6個月療程，結果顯示治療組患者BMD、骨鈣素成正相關性增加，能有效改善患者的骨轉換及骨代謝狀態，增加骨的密度，減小骨量的丟失，從而有效治療OP。

2.3.2骨康膠囊：骨康膠囊為我國首個防治OP的中成藥，由淫羊藿、熟地、骨碎補等組成，具有補腎強骨，益氣養血之功。已有研究者報道骨康膠囊對于治療PMO具有較好的療效，余賢斌等[40]在臨床上對30例PMO患者采用骨康膠囊聯合鈣爾奇D治療，治療6個月后患者BMD顯著增加，血清中骨轉換標志物Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列顯著降低，有效改善了患者的臨床癥狀，提高了患者的生存質量。王斌等[41]對63例絕經后患者采用中成藥骨康膠囊連續治療3個月，臨床效果顯著，患者BMD顯著提高，且臨床癥狀顯著改善，患者疼痛消失，起床站立時間明顯縮短，研究表明骨康膠囊對PMO患者效果顯著，可明顯縮短病程。

3 問題與展望

近20年來，中醫藥在治療OP的理論探究、實驗研究和臨床探索方面做了大量工作，取得了一定的成果。中醫學“天人合一”的整體觀和辯證論治等理論特色及中藥作用多系統、多靶點等特點，使中醫藥在治療日益高發的OP方面有著巨大的優勢。目前的研究存在著許多問題，如對單味中藥的研究以動物實驗居多，缺乏大樣本的臨床研究；復方制劑中藥成分復雜，難以確定其中的有效成分，有待于精簡配方，合理配伍方劑；多數臨床試驗缺乏用藥長期性和安全性的研究，應加強長期的療效觀察及追蹤報道；各種試驗數據的重復性較差，難以推動中藥的廣泛使用；對OP缺乏統一的病因病機認識及辯證分型，不利于中藥統一用藥治療。

因此，在今后的研究中，首先應強調對基礎理論、實驗研究和臨床探索的有機結合，讓基礎理論學習和實驗研究更好地服務于臨床；其次要加強重要配伍、量效研究，通過現代化醫學手段深挖中藥的作用機理，尋找具有多靶點、多效應、副作用小的中藥；最后應以多中心、大樣本的循證醫學研究為重心，證明中醫藥治療骨質疏松癥的科學性、先進性。讓中醫藥治療骨質疏松癥被世界主流醫學所接受。

中藥是千百年來中華民族與疾病抗爭的結晶，孕育于傳統中醫對疾病的認識，與西醫學認識疾病有著不同的視角。由于中西醫藥理機制的差異，給中藥作用機制的研究帶來了巨大障礙。部分學者著力于單味中藥或復方中有效成分的結構測定與分離提純，不僅忘記了中藥相互作用產生新物質的事實，而且忽視了疾病與藥物作用的復雜性。隨著后人類基因組計劃的完成，更多模式對中藥作用機制的探索將成為可能，生物芯片、高通量篩選、蛋白質組學等生物信息學和平行分析技術將為尋找具有骨質疏松易感基因的中藥提供條件，加快從基因水平進行新藥開發的研究，為中藥治療OP提供更好的平臺。