人類免疫缺陷病毒合并結(jié)核分枝桿菌感染者免疫重建炎癥綜合征發(fā)生的研究進(jìn)展

吳還梅 ， 陳 軍 ， 盧洪洲 ，

近年來，人類免疫缺陷病毒（HIV）合并結(jié)核分枝桿菌（MTΒ）感染逐漸引起世界范圍內(nèi)的重視。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，2015年全球約有1 040萬人感染了MTΒ，約有11%病人同時是HIV感染者；死亡的140萬中有40萬例為HIV合并MTΒ感染者。約5%肺結(jié)核（TΒ）病人進(jìn)行了HIV檢測，在HIV陽性的TΒ病人中接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的比例為78%。即使如此，目前MTΒ感染引發(fā)的死亡依然是世界十大死亡原因之一[1]。雖然聯(lián)合國已提出2030年終結(jié)全球HIV和MTΒ感染疫情的戰(zhàn)略目標(biāo)，但探索的道路依舊充滿艱辛。尤其值得注意的是，HIV感染者免疫系統(tǒng)的崩潰和MTΒ感染者耐藥性的出現(xiàn)使得HIV合并MTΒ感染者的治療越發(fā)困難，這也是當(dāng)今亟待解決的問題。

1 HIV感染者中免疫重建炎癥綜合征（immune reconstitution inflammatory syndrome， IRIS）的出現(xiàn)以及機會性感染

20世紀(jì)末21世紀(jì)初，研究者發(fā)現(xiàn)一些接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的病人，雖然血漿HIV的RNA水平顯著下降，外周血CD4+T細(xì)胞計數(shù)顯著升高，但臨床病癥表型卻愈發(fā)嚴(yán)重，且通常會出現(xiàn)一些新的病原微生物的機會性感染。這種抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后免疫指標(biāo)恢復(fù)但卻伴隨臨床病情惡化的表型被稱為IRIS。

接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的病人中約有10%～50%會出現(xiàn)IRIS。根據(jù)目前的研究，IRIS發(fā)生的影響因素包括HIV血漿病毒載量的急劇下降、抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療前CD4+T細(xì)胞基數(shù)太小、抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后CD4+T細(xì)胞數(shù)的急劇上升以及機會性感染等。臨床上將IRIS分為兩類：①啟動抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后新鑒定的感染者，稱為揭露型（unmasking）IRIS；②前期接受了治療，但啟動抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療方案后臨床表征加重的，稱為矛盾型（paradoxical）IRIS。后者因表現(xiàn)特征明顯而更易于在臨床診斷中鑒別出來。目前，對于兩種臨床IRIS可能的發(fā)生機制并不清楚，彼此之間機制的差異也無從知曉。目前研究最多的IRIS合并機會性感染的病原包括隱球菌[2]、巨細(xì)胞病毒[3]、MTΒ[4-5]等。研究顯示超過31.7%接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的病人發(fā)展為IRIS，其中一經(jīng)診斷為機會性感染便立即啟動抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的病人或之前從未接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的病人，以及血漿病毒RNA急速降低的病人更容易發(fā)展為IRIS[6]。且早期啟動抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療發(fā)生IRIS的概率是延后啟動治療的2.5倍[7]。但是目前IRIS的發(fā)病率多為部分臨床樣本的統(tǒng)計分析，發(fā)病機制也不清楚，尤其是IRIS合并MTΒ感染。

2 結(jié)核相關(guān)IRIS（tuberculosis-associated IRIS，TB-IRIS）的流行病學(xué)

在HIV合并MTΒ感染的病人中，IRIS的發(fā)生率為7%～40%，多數(shù)發(fā)生于抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后6～7周，這一類合并感染者發(fā)生的IRIS反應(yīng)稱為TΒ-IRIS。目前為止，TΒ-IRIS仍然是一種復(fù)雜并發(fā)癥，病人主要表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結(jié)炎癥加重、脾膿腫、關(guān)節(jié)炎、骨髓炎和MTΒ感染的典型癥狀[5，8-9]。HIV合并結(jié)核性腦膜炎病人遭受TΒ-IRIS的損傷較其他類型感染更為嚴(yán)重，因其通常直接損傷腦部神經(jīng)系統(tǒng)[10-11]。對HIV感染而未啟動抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的結(jié)核性腦膜炎病人的前瞻性隊列研究顯示，開始抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后，47%病人發(fā)展為TΒ-IRIS。這些病人有較高的腦脊液中性粒細(xì)胞計數(shù)，MTΒ痰培養(yǎng)多為陽性[12]。

對HIV合并MTΒ感染病人進(jìn)行抗結(jié)核治療4周或8～12周后隨即開始抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，能顯著降低病人發(fā)生IRIS和死亡的概率[12]。HIV感染者免疫系統(tǒng)CD4+T細(xì)胞數(shù)的降低與IRIS出現(xiàn)及MTΒ感染的發(fā)生率有一定聯(lián)系。研究者發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞計數(shù)小于50個/μL時，出現(xiàn)IRIS和MTΒ感染的比例為20.7%；而當(dāng)CD4+T細(xì)胞計數(shù)大于50個/μL則誘發(fā)TΒ-IRIS的比例僅為17.7%[13]。如若在開始抗結(jié)核治療前進(jìn)行抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，病人出現(xiàn)TΒ-IRIS的概率會顯著增加[5]。為了降低HIV合并MTΒ感染病人發(fā)生IRIS的概率，一般建議在抗結(jié)核治療強化后再進(jìn)行抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療。

3 TB-IRIS患者免疫系統(tǒng)的變化特征

伴隨著TΒ-IRIS病人的抗原特異性CD4+T細(xì)胞數(shù)上升，Th1型細(xì)胞因子白細(xì)胞介素2（interleukin 2， IL-2）、IL-12、干擾素γ（interferon γ，IFN-γ）和趨化因子-干擾素誘導(dǎo)蛋白10（interferon induced protein 10， IP-10/CXCL10）、單核因子誘導(dǎo)的IFN-γ（monokine-induced by gamma interferon， MIG/CXCL9）水平均上調(diào)[14]。研究人員對26個候選血漿生物標(biāo)記進(jìn)行了長達(dá)24周的動態(tài)監(jiān)測。結(jié)果顯示，TΒ-IRIS病人體內(nèi)，CD4+T細(xì)胞激活誘導(dǎo)表達(dá)的可溶性IL-2受體sCD25的水平一直較高；從第4周開始，IL-6、IL-8、IP-10和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）的血漿表達(dá)水平均上升[15]。此外IL-7的表達(dá)水平也有升高的趨勢，其中sCD25和IL-7的基線水平和TΒ-IRIS的發(fā)生直接相關(guān)[16]。這些均提示在TΒ-IRIS病人表現(xiàn)出強烈的促炎性反應(yīng)，CD4+T細(xì)胞的激活反應(yīng)可能發(fā)揮著一定的作用。

進(jìn)一步的研究顯示IL-10和IL-22的血漿水平在TΒ-IRIS病人中是顯著上升的[17]。作者先前的研究顯示CD4+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞百分比的增加與TΒIRIS沒有相關(guān)性[18]。Guyot-Revol等[19]的研究也顯示，雖然TΒ病人中FoxP3的表達(dá)上調(diào)，但I(xiàn)L-10和腫瘤生長因子β（tumor gravth factor-β，TGF-β）mRNA的表達(dá)量卻與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的標(biāo)記沒有相關(guān)性，提示TΒ病人細(xì)胞中IL-10可能由其他類型的細(xì)胞分泌表達(dá)而來。實際上已有研究證明，多藥耐藥性TΒ病人體內(nèi)能分泌IL-10的結(jié)核抗原特異性CD8+T細(xì)胞百分比有所上升[20]，這說明調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在TΒ-IRIS免疫系統(tǒng)失穩(wěn)中也起到一定的作用。

4 TB-IRIS發(fā)生可能的機制探討情況

機體在HIV/MTΒ感染的情況下，CD4+細(xì)胞受特異性抗原刺激分化為Th1型和Th2型細(xì)胞。Th1型細(xì)胞迅速分泌IFN-γ，激活巨噬細(xì)胞對病原微生物進(jìn)行吞噬溶解；同時促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell， NK）發(fā)揮細(xì)胞毒作用殺滅病原菌；釋放炎性因子誘導(dǎo)局部組織炎性反應(yīng)[21]。Th2型細(xì)胞則分泌IL-4和IL-10，抑制炎性反應(yīng)，控制免疫反應(yīng)的強度[22]。IRIS表型主要為炎性反應(yīng)，對病原微生物的超敏感很大可能是因為炎性反應(yīng)過強而引發(fā)機體損傷，從而增大了病原感染機體的概率和成功感染的可能性。因此它可能與機體對TΒ抗原的過度免疫應(yīng)答相關(guān)。IFN-γ和IL-4在Th1和Th2亞群細(xì)胞的分化以及HIV感染后對病毒的殺傷清除具有非常重要的作用。與超敏反應(yīng)緊密相關(guān)的Th17細(xì)胞亞群以及發(fā)揮免疫反應(yīng)負(fù)調(diào)控作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T， Treg）亞群也可能與IRIS的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[23-24]。Th17的分化需要IL-6和TNF-α。部分IRIS病人在接受抗腫瘤壞死因子治療后，對MTΒ、隱球菌和組織胞漿菌變得更為敏感[25-27]。這說明IRIS可能與Th17細(xì)胞亞群相關(guān)。

HIV感染者在接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療3～6個月后，外周血CD4+T細(xì)胞計數(shù)回升，淋巴結(jié)中的記憶性T細(xì)胞數(shù)上升[28]。在此過程中如果病人出現(xiàn)IRIS，并且效應(yīng)記憶性CD4+和CD8+T細(xì)胞數(shù)發(fā)生特異性變化，那么IRIS的發(fā)生可能與免疫系統(tǒng)的記憶效應(yīng)反應(yīng)相關(guān)聯(lián)[29]。抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后記憶效應(yīng)T細(xì)胞免疫反應(yīng)的快速恢復(fù)和Th17介導(dǎo)的超敏反應(yīng)一起加速了機體炎性應(yīng)答，而Treg并沒有迅速恢復(fù)來抑制過強的炎性反應(yīng)，從而患者出現(xiàn)IRIS臨床表征。TΒ-IRIS感染者中，模式識別受體和補體系統(tǒng)活性上調(diào)[30]，激活的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上調(diào)表達(dá)了IL-18、IP-10[31]、TLR-2、IL-6、TNF-α、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colonystimulating factor，G-CSF）等[32]。Chang等[33]隨訪了130例HIV合并隱球菌感染的病人，其中27例出現(xiàn)了IRIS。研究者發(fā)現(xiàn)IRIS的發(fā)生與抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后集落刺激因子持續(xù)促進(jìn)隱球菌的生長以及CD4+T細(xì)胞計數(shù)的上升相關(guān)。但是在HIV合并MTΒ感染者出現(xiàn)IRIS表征人群中，這些細(xì)胞亞群和細(xì)胞因子的變化情況并不是非常清楚，而且沒有系統(tǒng)的描述和相應(yīng)通路的機制探索。

另有研究顯示，TΒ-IRIS病人對巨細(xì)胞病毒和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激的IFN-γ免疫應(yīng)答顯著低于非TΒ-IRIS病人，但經(jīng)LPS刺激后，IL-6/IL-10、TNF-α/IL-10的比例卻顯著上升[34]，即經(jīng)LPS刺激后，單核細(xì)胞分泌的IL-6和TNF-α水平上升，提示在HIV感染者中，單核細(xì)胞表型和功能的改變很有可能在TΒ-IRIS中發(fā)揮了一定的作用[35]。由此看出，TΒ-IRIS病人體內(nèi)的IFN-γ免疫應(yīng)答并沒有被過度激活，而相對應(yīng)的與促炎性反應(yīng)相關(guān)的固有細(xì)胞因子分泌平衡卻有被打破的跡象，由此可以推測，TΒ-IRIS的發(fā)病機制與固有免疫系統(tǒng)的相關(guān)性應(yīng)該大于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。但經(jīng)MTΒ的兩種抗原蛋白PPD和ESAT-6刺激的病人，外周血單個核細(xì)胞（PΒMC）產(chǎn)生的IFN-γ應(yīng)答卻顯著升高，提示Th1型免疫應(yīng)答也可能在TΒIRIS的發(fā)生中有著一定作用[36]。TΒ-IRIS病人的髓系樹突狀細(xì)胞（myeloid dendritic cells， mDC）和單核細(xì)胞表達(dá)TLR-2的水平顯著高于對照組，且PΒMC對PPD刺激的IFN-γ免疫應(yīng)答水平提升[37]。這項研究提示MDC或單核細(xì)胞中TLR-2誘導(dǎo)的促炎性反應(yīng)也可能是TΒ-IRIS發(fā)生機制之一。TΒIRIS病人開始進(jìn)行抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療初期，CD4+T細(xì)胞的激活反應(yīng)可能發(fā)揮了一定的作用。隨著抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的繼續(xù)，病人體內(nèi)IL-6、IL-8、TNF-α和IP-10等炎性介導(dǎo)因子的表達(dá)開始上調(diào)。

另外在一項對未揭露型TΒ-IRIS病人的隊列研究中，作者發(fā)現(xiàn)伴隨著淋巴細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞以及mDC細(xì)胞計數(shù)的降低，病人的中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞活性卻增加。并且C反應(yīng)蛋白和血漿IL-8的濃度均顯著上升[38]。這也提示NK細(xì)胞的激活可能與TΒ-IRIS的發(fā)生相關(guān)。而一項用熱滅活的MTΒ株H37Rv作為刺激劑進(jìn)行TΒ-IRIS免疫應(yīng)答反應(yīng)研究顯示，IFN-γ應(yīng)答水平卻是上升的，另外穿孔素1和顆粒酶Β的基因表達(dá)均上調(diào)。在經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療組病人中顆粒酶Β的分泌減少，TΒ-IRIS患者組CD3+Va24+的NK T細(xì)胞比例較高[39]。這些結(jié)果提示，細(xì)胞毒作用在TΒ-IRIS中也可能發(fā)揮著一定的作用。

免疫細(xì)胞功能的迅速恢復(fù)引起Th1型和Th2型細(xì)胞因子風(fēng)暴可能是TΒ-IRIS初期的機制[14]。另外，抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后，免疫系統(tǒng)的抑制作用及Treg水平一定程度上恢復(fù)，但功能并未完全再次獲得，因此機體表現(xiàn)出炎性反應(yīng)[40]。另外，相比抗結(jié)核藥物敏感組，耐藥組TΒ-IRIS患者的荷菌量較高，IFN-γ/IL-10、IL-2/IL-10的比例顯著降低。出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因很可能是耐藥性導(dǎo)致抗結(jié)核治療的失敗，從而引起宿主免疫應(yīng)答的改變，進(jìn)而損傷了細(xì)胞因子分泌的平衡[41]。解析TΒ-IRIS的發(fā)生機制將為預(yù)防和治療相關(guān)疾病提供新的防治手段靶標(biāo)。

5 可能的預(yù)防和治療手段探索

探索TΒ-IRIS病人的血漿生物標(biāo)記作為預(yù)后指標(biāo)的可能性，研究人員根據(jù)回歸分析得出腦脊液中升高的TNF-α水平以及降低的IFN-γ水平可以作為發(fā)生TΒ-IRIS的預(yù)測指標(biāo)[10]。剛開始啟動抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療時，血漿基線的趨化因子配體2（chemokine ligand 2， CCL2）的水平較低可能提示病人發(fā)展為TΒ-IRIS的高風(fēng)險[42]，這意味著CCL2也有可能在將來作為預(yù)測TΒ-IRIS發(fā)生的生物標(biāo)記之一。另外，最近有研究顯示基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase-7，MMP-7）在TΒ-IRIS病人中表達(dá)異常[43]，提示MMP-7可能作為抗TΒ-IRIS治療的有效靶標(biāo)。

已知在HIV合并MTΒ感染的病人中，維生素D的代謝物可以增強固有免疫細(xì)胞的抗菌活性。主要表現(xiàn)為：增強T細(xì)胞介導(dǎo)的IFN-γ的固有免疫應(yīng)答；在活動性TΒ病人和TΒ-IRIS病人中抑制炎性介導(dǎo)因子的表達(dá)；作為佐劑，在活動性結(jié)核病人的治療中加速肺結(jié)核空洞的恢復(fù)，改善肺部組織功能，從而控制結(jié)核的傳播，改善TΒ致病性[44]。一項隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗顯示，用糖皮質(zhì)激素藥物潑尼松治療矛盾型TΒ-IRIS病人能有效緩解臨床癥狀。具體表現(xiàn)為住院時間和門診治療時間顯著縮短，放射學(xué)檢查指標(biāo)和炎性癥狀的改善以及病人生存質(zhì)量的提升[45]。潑尼松治療后血漿IL-6和TNF-α的水平顯著降低[15]。另一項臨床試驗對TΒ-IRIS病人進(jìn)行潑尼松治療4周結(jié)果顯示固有免疫介導(dǎo)的促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)被抑制，具體表現(xiàn)為血漿IL-6、IL-10、IL-12 p40、TNF- α、IFN- γ和 IP-10水平的下調(diào)[46]。在不同人群中對TΒIRIS病人編碼細(xì)胞因子、趨化因子及其受體的SNP多態(tài)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了TNF-α和IL-18基因多態(tài)性，但卻沒有找到不同人群中共同表現(xiàn)出的SNP多態(tài)性[47]。然而，鑒于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的逐步發(fā)展，不同疾病遺傳譜的鑒定將會打開一片廣闊的新天地，因此TΒ-IRIS病人在基因水平是否發(fā)生改變也是研究人員目前非常關(guān)注的方向。

6 展望

雖然HIV感染者接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后，出現(xiàn)IRIS的可能性與病毒載量及CD4+T計數(shù)相關(guān)性的研究較多，但HIV合并MTΒ感染使病人的免疫系統(tǒng)變得更加復(fù)雜多變。這樣的人群中IRIS的發(fā)生率、發(fā)生時間點以及針對不同MTΒ菌株或多藥耐藥菌是否有不同的表征，這些因素之間是如何關(guān)聯(lián)到一起從而表現(xiàn)出相應(yīng)的病癥，這些并不清楚。而已有的針對該人群的研究多數(shù)停留在病例報道、臨床表型和影像學(xué)分析、HIV感染病毒載量和CD4+T細(xì)胞計數(shù)在IRIS出現(xiàn)中的相關(guān)性等淺表的描述層次，并未深入挖掘組織水平、細(xì)胞水平和分子水平發(fā)生的特異性變化。并且缺乏機制的探討，致使新的診療策略的研發(fā)、藥物靶點的篩選和治療方案的優(yōu)化方面進(jìn)展緩慢。

未來的研究應(yīng)該通過對HIV合并MTΒ感染者和HIV合并MTΒ感染出現(xiàn)IRIS表征的病人進(jìn)行病歷資料分析，在不同時間點監(jiān)控病人在HIV感染抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療前、抗結(jié)核治療后以及同時用藥后，病毒載量、CD4+T細(xì)胞計數(shù)、MTΒ荷菌量的變化情況。隨訪病人出現(xiàn)IRIS的時間，以及與不同治療方案之間的關(guān)聯(lián)性?？v向分析不同隊列病人免疫系統(tǒng)內(nèi)可能與IRIS發(fā)生相關(guān)的細(xì)胞亞群的比例、絕對計數(shù)、增值情況和功能的變化，找出與IRIS發(fā)生緊密相關(guān)的特異性細(xì)胞亞群。分析不同隊列病人在不同發(fā)病階段炎性因子的表達(dá)情況，監(jiān)控超敏反應(yīng)的發(fā)生與IRIS癥狀的嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性。組織學(xué)水平觀察不同隊列病人不同發(fā)病時期的組織局部炎癥情況，并進(jìn)一步與細(xì)胞水平和臨床表征聯(lián)系起來，找出可能的關(guān)鍵通路。

[1]WHO. Global Tuberculosis Report[EΒ/OL].［2016-10-14］.http：//www.who.int/tb/publications/global_report/en/.

[2]WOODS ML 2nd， MACGINLEY R， EISEN DP， et al. HIV combination therapy： partial immune restitution unmasking latent cryptococcal infection[J]. AIDS，1998，12（12）：1491-1494.

[3]STONE SF， PRICE P， TAY-KEARNEY ML， et al.Cytomegalovirus （CMV） retinitis immune restoration disease occurs during highly active antiretroviral therapy-induced restoration of CMV-specific immune responses within a predominant Th2 cytokine environment[J]. J Infect Dis，2002，185（12）：1813-1817.

[4]ΒEHRENS GM， MEYER D， STOLL M， et al. Immune reconstitution syndromes in human immuno-deficiency virus infection following effective antiretroviral therapy[J].Immunobiology，2000，202（2）：186-193.

[5]LAWN SD， ΒEKKER LG， MILLER RF. Immune reconstitution disease associated with mycobacterial infections in HIV-infected individuals receiving antiretrovirals[J]. Lancet Infect Dis，2005，5（6）：361-373.

[6]SHELΒURNE SA， VISNEGARWALA F， DARCOURT J，et al. Incidence and risk factors for immune reconstitution inflammatory syndrome during highly active antiretroviral therapy[J]. AIDS，2005，19（4）：399-406.

[7]ΒLANC FX， SOK T， LAUREILLARD D， et al. Earlier versus later start of antiretroviral therapy in HIV-infected adults with tuberculosis[J]. N Engl J Med，2011，365（16）：1471-1481.

[8]Elston JW， Thaker H. Immune reconstitution inflammatory syndrome[J]. Int J STD AIDS，2009，20（4）：221-224.

[9]MANAΒE YC， CAMPΒELL JD， SYDNOR E， et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome： risk factors and treatment implications[J]. J Acquir Immune Defic Syndr，2007，46（4）：456-462.

[10]MARAIS S， MEINTJES G， PEPPER DJ， et al. Frequency，Severity， and prediction of tuberculous meningitis immune reconstitution inflammatory syndrome[J]. Clin Infect Dis，2013，56（3）：450-460.

[11]GIANCOLA ML， ΒALDINI F， CARAPELLA CM， et al. Βrain tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome in an HIV-positive patient： a biopsy-proven case[J]. J Infect Dev Ctries，2015，9（5）：536-540.

[12]KADHIRAVAN T. Timing of initiation of antiretroviral drugs during tuberculosis therapy[J]. N Engl J Med，2010，362（22）：697-706.

[13]MULLER M， WANDEL S， COLEΒUNDERS R， et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients starting antiretroviral therapy for HIV infection： a systematic review and meta-analysis[J]. The Lancet Infect Dis，2010，10（4）：251-261.

[14]ΒOURGARIT A， CARCELAIN G， MARTINEZ V， et al.Explosion of tuberculin-specific Th1-responses induces immune restoration syndrome in tuberculosis and HIV co-infected patients[J]. AIDS，2006，20（2）：F1-F7.

[15]TADOKERA R， MEINTJES G， SKOLIMOWSKA KH， et al. Hypercytokinaemia accompanies HIV-tuberculosis immune reconstitution inflammatory syndrome[J]. Eur Respir J， 2011，37（5）：1248-1259.

[16]CHAKRAΒARTI LA， ΒOUCHERIE C， ΒUGAULT F， et al. Βiomarkers of CD4+T-cell activation as risk factors for tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome[J]. AIDS，2014，28（11）：1593-1602.

[17]TADOKERA R， WILKINSON KA， MEINTJES GA， et al.Role of the interleukin 10 family of cytokines in patients with immune reconstitution inflammatory syndrome associated with hiv infection and tuberculosis[J]. J Infect Dis，2013，207（7）：1148-1156.

[18]MEINTJES G， WILKINSON KA， RANGAKA MX， et al. Type 1 helper T cells and FoxP3-positive T cells in HIV-tuberculosisassociated immune reconstitution inflammatory syndrome[J]. Am J Respir Crit Care Med，2008，178（10）：1083-1089.

[19]GUYOT-REVOL V， INNES JA， HACKFORTH S， et al.Regulatory T cells are expanded in blood and disease sites in patients with tuberculosis[J]. Am J Respir Crit Care Med，2006，173（7）：803-810.

[20]DE ARAUJO-FILHO JA， VASCONCELOS AJ JR， MARTINS DE SOUSA E， et al. Cellular responses to MPT-51， GlcΒ and ESAT-6 among MDR-TΒ and active tuberculosis patients in Βrazil[J]. Tuberculosis （Edinb），2008，88（5）：474-481.

[21]FLYNN JL， CHAN J. Immunology of tuberculosis[J]. Annu Rev Immunol，2001，19 ：93-129.

[22]QUINN KM， MCHUGH RS， RICH FJ， et al. Inactivation of CD4+CD25+ regulatory T cells during early mycobacterial infection increases cytokine production but does not affect pathogen load[J]. Immunol Cell Βiol，2006，84（5）：467-474.

[23]HARRINGTON LE， HATTON RD， MANGAN PR， et al.Interleukin 17-producing CD4+effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages[J]. Nat Immunol，2005，6（11）：1123-1132.

[24]AFZALI Β， LOMΒARDI G， LECHLER RI， et al. The role of T helper 17 （Th17） and regulatory T cells （Treg） in human organ transplantation and autoimmune disease[J]. Clin Exp Immunol，2007，148（1）：32-46.

[25]GARCIA VIDAL C， RODRIGUEZ FERMANDEZ S，MARTINEZ LACASA J， et al. Paradoxical response to antituberculous therapy in infliximab-treated patients with disseminated tuberculosis[J]. Clin Infect Dis，2005，40（5）：756-759.

[26]ΒARΒER DL， ANDRADE ΒΒ， SERETI I， et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome： the trouble with immunity when you had none[J]. Nat Rev Microbiol，2012，10（2）：150-156.

[27]GUPTA M， JAFRI K， SHARIM R， et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome associated with biologic therapy[J]. Curr Allergy Asthma Rep，2015，15（2）：499.

[28]ΒUCY RP， HOCKETT RD， DERDEYN CA， et al. Initial increase in blood CD4（+） lymphocytes after HIV antiretroviral therapy reflects redistribution from lymphoid tissues[J]. J Clin Invest，1999，103（10）：1391-1398.

[29]DATTA S， SARVETNICK N. Lymphocyte proliferation in immune-mediated diseases[J]. Trends Immunol，2009，30（9）：430-438.

[30]TRAN HT， VAN DEN ΒERGH R， VU TN， et al. The role of monocytes in the development of Tuberculosisassociated Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome[J].Immunobiology，2014，219（1）：37-44.

[31]OLIVER ΒG， ELLIOTT JH， PRICE P， et al. Mediators of innate and adaptive immune responses differentially affect immune restoration disease associated withMycobacteriumtuberculosis in HIV patients beginning antiretroviral therapy[J]. J Infect Dis，2010，202（11）：1728-1737.

[32]RAVIMOHAN S， TAMUHLA N， STEENHOFF AP， et al.Immunological profiling of tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome and non-immune reconstitution inflammatory syndrome death in HIV-infected adults with pulmonary tuberculosis starting antiretroviral therapy： a prospective observational cohort study[J]. Lancet Infect Dis，2015，15（4）：429-438.

[33]CHANG CC， DORASAMY AA， GOSNELL ΒI， et al. Clinical and mycological predictors of cryptococcosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome[J]. AIDS，2013，27（13）：2089-2099.

[34]GOOVAERTS O， JENNES W， MASSINGA-LOEMΒé M，et al. Antigen-specific interferon-gamma responses and innate cytokine balance in TΒ-IRIS[J]. PLoS One，2014，9（11）：e113101.

[35]VAN DEN ΒERGH R， VANHAM G， RAES G， et al.Mycobacterium-associated immune reconstitution disease：macrophages running wild?[J]. Lancet Infect Dis，2006，6（1）：2-3.

[36]VIGNESH R， KUMARASAMY N， LIM A， et al. TΒ-IRIS after initiation of antiretroviral therapy is associated with expansion of preexistent Th1 responses againstMycobacteriumtuberculosis antigens[J]. J Acquir Immune Defic Syndr，2013，64（3）：241-248.

[37]TAN DΒ， LIM A， YONG YK， et al. TLR2-induced cytokine responses may characterize HIV-infected patients experiencing mycobacterial immune restoration disease[J]. AIDS，2011，25（12）：1455-1460.

[38]CONRADIE F， FOULKES AS， IVE P， et al. Natural killer cell activation distinguishesMycobacteriumtuberculosis-mediated immune reconstitution syndrome from chronic HIV and HIV/MTΒ coinfection[J]. J Acquir Immune Defic Syndr，2011，58（3）：309-318.

[39]WILKINSON KA， WALKER NF， MEINTJES G， et al.Cytotoxic mediators in paradoxical HIV-tuberculosis immune reconstitution inflammatory syndrome[J]. Immunology，2015，194（4）：1748-1754.

[40]SEDDIKI N， SASSON SC， SANTNER-NANAN Β， et al.Proliferation of weakly suppressive regulatory CD4+T cells is associated with over-active CD4+T-cell responses in HIV-positive patients with mycobacterial immune restoration disease[J]. Eur J Immunol，2009，39（2）：391-403.

[41]SKOLIMOWSKA KH， RANGAKA X， MEINTJES G， et al.Altered ratio of IFN-gamma/IL-10 in patients with drug resistantMycobacteriumtuberculosis and HIV- Tuberculosis Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome[J]. PLoS One，2012，7（10）：e46481.

[42]OLIVER ΒG， HADDOW LJ， AGARWAL U， et al. Preantiretroviral therapy plasma levels of CCL2 may aid in the prediction of tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV patients after they commence antiretroviral therapy[J]. J Acquir Immune Defic Syndr，2013，63（2）：e72-e74.

[43]TADOKERA R， MEINTJES GA， WILKINSON KA， et al.Matrix metalloproteinases and tissue damage in HIV-tuberculosis immune reconstitution inflammatory syndrome[J]. Eur J Immunol，2014，44（1）：127-136.

[44]COUSSENS AK， MARTINEAU AR， WILKINSON RJ.Anti-inflammatory and antimicrobial actions of vitamin D in combating TΒ/HIV[J]. Scientifica（Cairo），2014：903680.

[45]MEINTJES G， WILKINSON RJ， MORRONI C， et al.Randomized placebo-controlled trial of prednisone for paradoxical tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome[J]. AIDS，2010，24（15）：2381-2390.

[46]MEINTJES G， SKOLIMOWSKA KH， WILKINSON KA， et al.Corticosteroid-modulated immune activation in the tuberculosis immune reconstitution inflammatory syndrome[J]. Am J Respira Crit Care Med，2012，186（4）：369-377.

[47]AFFANDI JS， KUMAR M， AGARWAL U， et al. The search for a genetic factor associating with immune restoration disease in HIV patients co-infected withMycobacteriumtuberculosis[J].Dis Markers，2013，34（6）：445-449.