多黏菌素與利福平聯合治療耐藥鮑曼不動桿菌感染的研究進展

馬淑珍， 劉 原，和 平

作者單位： 西安交通大學第二附屬醫院呼吸內科，西安 710004。

關鍵字： 鮑曼不動桿菌； 多黏菌素； 利福平； 聯合治療

鮑曼不動桿菌具有強大的獲得耐藥和克隆傳播的能力，已成為我國醫院感染最重要的病原菌之一。鮑曼不動桿菌醫院感染最常見的部位是肺部，是醫院獲得性肺炎（HAP）、尤其是呼吸機相關肺炎（VAP）重要的病原菌[1]。鮑曼不動桿菌感染有較高的發病率和病死率，該感染的醫院內病死率為7.8%～23.0%，重癥監護病房為10.0%～43.0%，而且多重耐藥（MDR）鮑曼不動桿菌感染發病率和病死率均高于非耐藥菌感染，其差異具有統計學意義[2-3]。

鮑曼不動桿菌耐藥情況日趨嚴重，其對幾乎所有可用的抗菌藥物均可產生耐藥[4]。2014年中國CHINET細菌耐藥監測數據顯示不動桿菌屬（鮑曼不動桿菌占93.0%）對多數臨床常用抗菌藥物高度耐藥，對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為62.4%和66.7%，但對替加環素的耐藥率為11.9%，對阿米卡星、甲氧芐啶-磺胺甲唑和慶大霉素的耐藥率分別為37.1%、52.2%和57.9%，對其他抗菌藥物的耐藥率均近70%或以上[5]。MDR鮑曼不動桿菌定義為對下列5類抗菌藥物中至少3類耐藥的菌株，包括：抗假單胞菌頭孢菌素、抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素、含有β內酰胺酶抑制劑的復合制劑 （包括哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、氨芐西林-舒巴坦）、氟喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗生素。廣泛耐藥（XDR）鮑曼不動桿菌定義為對除多黏菌素和替加環素以外所有抗菌藥均耐藥[1]。

1 經驗性單一藥物治療與聯合治療

碳青霉烯類抗生素是經驗性治療鮑曼不動桿菌感染的首選藥物之一。然而，碳青霉烯類藥物的過度使用導致了世界范圍內該菌對碳青霉烯類耐藥和多重耐藥問題，耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌分離株幾乎均是XDR株，XDR鮑曼不動桿菌肺炎的病死率高達65%[6]。隨其對抗菌藥物耐藥性的快速發展，鮑曼不動桿菌感染的治療越來越困難。由于治療選擇有限，一種沿用已久的抗菌藥物，多黏菌素，被越來越多地用于治療鮑曼不動桿菌感染。多黏菌素是對革蘭陰性細菌具有殺菌作用的抗生素，它常被用作MDR革蘭陰性菌感染的最后手段，包括耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌。目前推薦多黏菌素作為MDR/XDR鮑曼不動桿菌感染的一線治療，因為該菌通常對多黏菌素敏感[7]。

然而，多黏菌素單藥治療將不可避免地導致耐藥菌群的選擇性生長，且單用多黏菌素治療的病死率仍然較高，經驗單藥療法是鮑曼不動桿菌感染30 d病死率的獨立危險因素[8]。研究表明，不適當或不足量的經驗性抗微生物治療與患者的病死率相關，MDR鮑曼不動桿菌感染與不適當的抗菌藥物治療相關的歸因病死率為25%。因此對鮑曼不動桿菌感染的恰當治療非常重要，在出現臨床感染征象的患者中應立即開始治療，特別是高度懷疑鮑曼不動桿菌感染的重癥患者[2-4，7]。

據報道，單用多黏菌素治療鮑曼不動桿菌感染的臨床反應率（治愈和改善）為7.0%～82.1%，微生物清除率為27.3%～73.9%，病死率為0～74.3%[9]。以多黏菌素聯合利福平治療的臨床反應率為52.4%～70.0%，微生物清除率為60.6%～71.4%，病死率為38.1%～43.3%[10-11]。回顧性研究表明，與單藥療法相比，聯合用藥的治愈率和14 d存活率相對較高，并且聯合組的微生物根除率顯著高于單藥組[7]。盡管有些研究認為患者并未從聯合療法中獲益[7，12]，但大多數研究表明聯合用藥比單藥治療更優越，聯合治療的主要原因是獲得潛在的協同效應，并防止耐藥菌株的出現[3，7，9，13-15]。基于機制的藥效學模型研究表明，抗生素聯合治療似乎是最小化多黏菌素耐藥性的最有希望的選擇[13]。目前臨床上多黏菌素可與多種抗菌藥物聯合應用，如利福平、比阿培南、舒巴坦、替加環素、妥布霉素、磷霉素、萬古霉素等，多黏菌素與利福平聯合療法是鮑曼不動桿菌感染治療中應用最多的方法之一。在大多數研究中，多黏菌素與利福平聯合對于MDR鮑曼不動桿菌顯示100%的協同作用，并通過動物研究表明可降低病死率[16]。

因此，對于MDR/XDR鮑曼不動桿菌感染，目前建議聯合治療替代單藥治療，通常用于聯合治療的兩種抗生素是多黏菌素和利福平。本文主要探討多黏菌素B聯合利福平治療MDR/XDR鮑曼不動桿菌感染的療效、作用機制及不良反應。

2 聯合治療的協同作用機制

多黏菌素對絕大多數革蘭陰性菌有良好的殺菌活性，其作用靶點是革蘭陰性菌外膜的脂多糖（LPS），多黏菌素是通過破壞細菌細胞膜導致細胞裂解從而發揮其殺菌作用，1959年已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療由革蘭陰性菌引起的感染[9]。利福平具有無腎毒性的優點，但具有潛在的肝毒性和藥物相互作用的缺點[17]。大量觀察和回顧性研究結果表明，在沒有潛在腎臟疾病的患者中，多黏菌素聯合利福平對耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌引起的VAP安全有效，治愈率為50%～70%，并且沒有嚴重的不良事件[10-11]。同時，體外和動物試驗已經證實了多黏菌素和利福平聯合對MDR/XDR鮑曼不動桿菌的協同作用[10-11，17-20]。

兩種抗生素對鮑曼不動桿菌的協同作用機制尚不清楚，可能的機制如下：①多黏菌素破壞革蘭陰性菌細菌膜的完整性，導致細胞壁滲透性增加，有助于使疏水性抗生素利福平更容易進入靶部位[19-20]。②多黏菌素單藥治療將不可避免地導致耐藥菌群的選擇性生長，而利福平可以在體外阻止多黏菌素抗性亞群的選擇性生長。因此，聯合治療可阻止耐藥菌株的形成[17，19，21]。③通過聯合使用兩種抗生素，可以降低每種抗生素的濃度及使用劑量，這對于多黏菌素更為重要[20]。④在利福平存在的條件下，多黏菌素的抗菌活性明顯增加[18]。

3 聯合療法的給藥方式和劑量

關于多黏菌素的藥動學研究推薦使用負荷劑量以更迅速地達到有效血清藥物濃度，多黏菌素的相關毒性不會因使用負荷劑量而增加[9]。同時，對于MDR/XDR鮑曼不動桿菌感染患者，使用低劑量的多黏菌素是患者死亡的危險因素。因此，根據現有的臨床證據[4，9，22]，目前推薦負荷劑量方案，即在所有患者中使用600～900 mg的負荷劑量，對于腎臟替代治療的患者，不需要調整劑量。維持劑量應根據肌酐清除率調整，肌酐清除率高于50 mL/min時，每天維持量為900 mg（分2次或3次給藥）。對于接受連續腎臟替代治療的患者，建議每日劑量為900 mg。在腎毒性風險增加的情況下，可使用吸入多黏菌素的給藥方案。關于利福平，大多數臨床研究中使用的劑量為600 mg/d，口服或靜脈給藥。研究表明，口服利福平的吸收和分布是很好的，而且口服給藥后的代謝率高于靜脈給藥[11]。

目前多黏菌素的藥動學研究數據仍十分有限，大多數數據來自回顧性或小樣本的前瞻性試驗，同時大多數聯合方案缺乏相關的隨機對照試驗（RCT）研究，因此，多黏菌素的最佳劑量、最佳聯合方案仍有爭議，尚需進一步研究。

4 聯合治療的療效

盡管觀察性研究、體外研究和動物實驗均表明多黏菌素聯合利福平治療MDR/XDR鮑曼不動桿菌感染具有協同作用，但2項前瞻性隨機對照試驗并沒有顯示多黏菌素聯合利福平治療可改善臨床療效[11，23]。

2012年Aydemir等[11]發表了單中心隨機對照研究，以評估多黏菌素單用及多黏菌素聯合利福平對耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌所致的VAP患者的療效。患者隨機接受使用多黏菌素聯合利福平或單用多黏菌素，多黏菌素的劑量為300 mg/d，對于腎衰竭患者則調整劑量，利福平以600 mg/d的劑量經鼻胃管給藥。研究表明，與單用多黏菌素相比，多黏菌素聯合利福平組微生物清除時間縮短（3 d∶5 d），微生物清除率升高（71.4%∶59.1%）。然而，兩組在病死率（38.1%∶63.6%；P=0. 171）和住院時間上均無明顯差異。10例患者（23%）在多黏菌素治療期間出現腎毒性，但是多黏菌素劑量調整后這種毒性降低，并且不需要停止治療或透析，在使用利福平治療期間，無患者發生肝毒性。

2013年Durante-Mangoni等[23]發表的多中心隨機對照研究納入210例患者，患者被隨機分配到聯合組和單藥組，多黏菌素的劑量為200 MU（相當于160 mg）靜脈滴注，1次/8 h，利福平為600 mg靜脈滴注，1次/12 h，療程10～21 d。研究表明，在多黏菌素組和多黏菌素聯合利福平組之間30 d病死率（42.9%∶43.3%；P=0.95）、感染相關病死率（26.6%∶21.2%；P=0.29）和平均住院時間（44 d∶41 d；P=0.96）差異均無統計學意義。即與單用多黏菌素相比，多黏菌素聯合利福平治療MDR鮑曼不動桿菌感染，其30 d病死率并不降低，而且聯合治療既不影響感染相關病死率，也不影響住院時間。但聯合組患者的微生物清除率顯著增加（60.6%∶44.8%；P=0.034）。聯合組和單藥組腎毒性的發生率分別為23.7%和28.7%（P=0.52），兩組間差異無統計學意義。聯合組肝毒性發生率較高，2例患者由于肝毒性需要減少利福平劑量，10例患者需停用利福平，但兩組間差異無統計學意義（20.8%∶11.9%；P=0.13），幾乎沒有嚴重的不良事件，也沒有報告與藥物毒性相關的死亡事件。

與Aydemir等[11]的研究不同，Durante-Mangoni等[23]研究發現，多黏菌素聯合利福平組患者的肝毒性發生率更高，這可能與利福平的給藥劑量更高和給藥方式有關（600 mg，2次/d，靜脈滴注）。盡管多黏菌素聯合利福平組患者的肝毒性發生率更高，但幾乎沒有嚴重的不良事件，也沒有報告與藥物毒性相關的死亡事件。對于多黏菌素的腎毒性，3項隨機對照研究的腎毒性發生率與以往的研究結果一致，并且單藥組和聯合組間沒有顯著的統計學差異，通過多黏菌素劑量調整足以代償腎毒性，不需要停止治療或透析，并且幾乎沒有嚴重的不良事件[10]。

2項前瞻性隨機對照試驗表明，盡管體外和動物實驗已經證實多黏菌素和利福平聯合的協同作用，多黏菌素聯合利福平治療MDR/XDR鮑曼不動桿菌感染的微生物清除率較高，但聯合治療既不能改善臨床療效及生存率，也不影響感染相關病死率及住院時間。可能原因有：①目前的隨機對照研究中使用的多黏菌素劑量低于根據藥動學 /藥效學（PK/PD）研究推薦的劑量。多黏菌素的推薦劑量600～900 mg的負荷劑量，根據最近關于多黏菌素的藥動學數據，不建議根據肌酐清除率進行劑量調整[9，15，24]。此外，目前的隨機對照研究仍較少，研究具有若干限制，例如樣本量小、患者類型、感染類型、給藥劑量及方式等。②研究表明，鮑曼不動桿菌對利福平耐藥性的增加降低了二者聯用的協同作用。在利福平的最低抑菌濃度（MIC）高于256 mg/L的菌株中沒有觀察到協同效應（根據法國微生物學會的標準，利福平MIC≤4 mg/L為敏感，＞16 mg/L為耐藥）[11，20]。而鮑曼不動桿菌對利福平的耐藥可能涉及不同的機制，低至中介（MIC 4～16 mg/L）可能主要與細菌膜通透性變化有關，而高水平耐藥則與rpoB基因突變相關（MIC＞16 mg/L）[10，20]。③利福平和其他藥物之間存在藥物相互作用，其中最重要的是利福平介導的細胞色素P-450誘導作用，這可能會增強或減弱一些藥物的治療效果[19]。

5 聯合療法的不良反應

聯合治療的優點在于其協同作用而提高療效，缺點則是相關的不良反應和潛在的抗生素耐藥性的增加[25]。多黏菌素的不良反應主要有腎毒性和神經毒性，最常見的不良反應是腎毒性，在開始治療時具有高基線肌酐值的患者尤為常見。研究表明，靜脈滴注多黏菌素相關的腎毒性發生率為10%～58%，多黏菌素單藥治療或與利福平聯合治療的腎毒性發生率無明顯差異。然而，與先前的研究相比，最近的研究數據表明多黏菌素所致腎毒性的發生率低且不嚴重[15，26]。

神經毒性定義為在治療開始時不存在的任何神經系統癥狀或體征，主要表現為頭暈、肌肉無力、面部和外周感覺異常、部分耳聾、視力障礙、眩暈、幻覺、癲癇發作、共濟失調和神經肌肉阻滯等。在極少數情況下，多黏菌素可能導致神經肌肉阻滯，從而引起呼吸衰竭或呼吸暫停。多黏菌素所致神經毒性并不常見，發生率為0.14%～0.99%，在一項前瞻性隨機對照臨床試驗中，202例受試者中只有1例報告了神經毒性[22]。此外，多黏菌素的神經毒性通常是輕度的，在停用抗生素后即可恢復[9，27-28]。

對于肝毒性，最近發表的文獻表明，與單用多黏菌素相比，聯合利福平治療具有較高的肝毒性發生率[4]。但Durante-Mangoni等[23]的隨機對照研究表明，聯合組肝毒性發生率較高，但兩組間差異無統計學意義，幾乎沒有嚴重的不良事件。

面對世界范圍內增加的耐藥鮑曼不動桿菌感染，除了嚴格的感染控制措施之外，聯合治療可能是我們目前可行的治療選擇，使用聯合抗微生物治療的主要原因是抗菌藥物之間協同作用。因此，應重新評估一些沿用已久的藥物，同時，對現有藥物的新組合進行研究也很有必要[18]。多黏菌素是MDR/XDR鮑曼不動桿菌感染治療的最后一道防線，然而，耐多黏菌素的鮑曼不動桿菌菌株已經出現，我們現在面臨著對耐藥鮑曼不動桿菌感染無藥可用的風險。抗生素聯合治療被證明可以降低耐藥性，提高抗生素的效率[1，17，29]。因此，以多黏菌素為基礎的聯合治療是可供選擇的治療方案之一，但最佳的聯合治療及給藥方案仍不清 楚。

總之，多黏菌素與利福平聯合治療并不能改善患者預后，且利福平有引起肝毒性的風險。同時，對不動桿菌感染（僅對多黏菌素敏感），2016年美國感染病學會HAP/VAP 指南推薦多黏菌素E或多黏菌素B，不推薦聯合利福平[30]。因此，目前可獲得的證據暫不支持在臨床實踐中常規地將利福平與多黏菌素組合治療MDR/XDR鮑曼不動桿菌感染。但聯合治療使鮑曼不動桿菌的清除率顯著增加，從感染控制的角度來看，微生物清除率的增加可能有助于減少MDR/XDR鮑曼不動桿菌在醫院內的傳播，這仍然意味著臨床獲益。因此，尚需大樣本量隨機對照試驗來進一步研究多黏菌素與利福平聯合治療耐藥鮑曼不動桿菌的療效及不良反應。