甲氧西林耐藥：青霉素是罪魁禍首？

1941年臨床第一次使用青霉素不久后，青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌（金葡菌）就不斷被檢出。1944年，斯坦福大學的威廉·柯比（William Kirby）通過研究7株青霉素耐藥金葡菌（MRSA），鑒定出“高效青霉素滅活劑”（即青霉素酶），發現了青霉素的耐藥機制。1959年生產的第一個半合成青霉素——甲氧西林，被認為可以解決金葡菌對青霉素的耐藥。但是通過對1959－1960年收集的5 440株分離株進行篩查后發現，分離自1960年10月的3株金葡菌其甲氧西林的最低抑菌濃度增高。這3株菌分離自同一醫院，屬于相同的噬菌體型別，具有相同的耐藥譜，并且都對青霉素、四環素和鏈霉素耐藥。 患者既往均未接受過甲氧西林治療。這是MRSA的第一次克隆傳播。

以上發現提示，甲氧西林耐藥性的出現早于甲氧西林應用于臨床治療。Harkins等通過對1960－1989年復蘇的209株歐洲分離株進行全基因組測序和貝葉斯系統發育重建證明了這一假設。雖然1961年分離的耐藥菌株全部屬于同一進化支，但是60年代早期復蘇的其他分離株并不屬于同一進化支，而是分布在整個系統發育群中，這表明這些早期MRSA分離株不是同一克隆起源，實際上他們屬于既往存在的種群。進一步的分析表明，MRSA的出現是由于獲得了耐藥決定因子SSCmec-1（可能來自松鼠葡萄球菌）。 這一獲得性耐藥早在甲氧西林用于臨床之前約20年就出現了。由于臨床上越來越廣泛地使用青霉素所產生的選擇性壓力導致MRSA菌株不斷增多，而不是甲氧西林使用的結果。

除了產生甲氧西林耐藥性外，mecA的表達也帶來青霉素耐藥。其結果是，青霉素的應用產生的選擇性壓力，能夠選擇出帶有mecA的菌株。因而，導致細菌對青霉素和甲氧西林耐藥。

In the literature. Methicillin resistance: was penicillin the culprit?Clin Infect Dis，2017，65 (15 October)：iii.