系統性紅斑狼瘡合并新型隱球菌性腦膜炎1例

胡 玥， 張小倩， 李永偉

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種不明原因的，以產生多種自身抗體和多系統靶器官損害為特點的自身免疫性疾病。而新型隱球菌性腦膜炎則是由新型隱球菌引起的一種中樞神經系統的感染性疾病，好發于細胞免疫功能低下者，如SLE、

AIDS、糖尿病、惡性腫瘤、器官移植及大量使用糖皮質激素者。其臨床表現與腦膿腫、腦腫瘤或結核性腦膜炎相似，但該病的治療周期長，病死率高[1-2]，臨床上容易出現誤診而耽誤病情。為了讓臨床醫師提高對本病的認識和診治水平，現將我們診治的1例SLE合并隱球菌性腦膜炎病例報道如下。

1 臨床資料

1.1 簡病史

患者，女，24歲。2016年11月上旬因飲食不慎出現腹部持續性疼痛，尤以左下腹及臍周疼痛明顯，伴有惡心、嘔吐、乏力、納差。

診療經過：當地醫院查血常規：WBC 3.45×109/ L，中性粒細胞比例0.861，RBC 2.58×1012/ L，HGB 61.2 g/L，PLT 51.4×109/L。盆腔和上腹部MRI提示：①脾腫大；②雙側腹部皮下積液；③盆腔積液；④右側髂窩區腸管形態腫脹；⑤尾椎信號增高，多考慮與重度貧血相關。抗炎及輸注6 U同型懸浮紅細胞等對癥治療后，癥狀稍有好轉。

目前情況：入我院肝膽脾胃科，內科常規治療，效果不明顯，下腹部仍持續疼痛，原因不明。

1.2 實驗室檢查

血常規：WBC 2.73×109/L，中性粒細胞比例0.817，RBC 3.40×1012/L，HGB 90 g/ L，PLT 67×109/L。尿微量白蛋白定量119 mg/L。ESR 61 mm/h。補體C3 0.53 g/L、C4 0.05 g/L。肝功能：總蛋白48.9 g/L、白蛋白27.4 g/L、前白蛋白136 mg/ L，腺苷脫氨酶15.5 U/L。電解質：Cl-113.7 mmol/ L，Ca2+2.04 mmol/L。血糖6.19 mmol/ L。腎功能：視黃醇結合蛋白21.3 mg/L。血脂：三酰甘油（TG）1.91 mmol/L，高密度脂蛋白（HDL）0.70 mmol/L。自身抗體結果顯示：（IIF）抗核抗體（ANA）1∶320（+），抗核小體抗體陽性，抗核糖體P蛋白抗體陽性。

1.3 胃鏡腸鏡檢查

胃鏡示：①食管黏膜糜爛（置入胃管后）；②紅斑性胃炎，十二指腸炎。腸鏡：回腸末端黏膜淋巴濾泡增生，回腸直腸黏膜炎癥表現。

1.4 影像學檢查

大量腹腔積液，大網膜增厚，并可見少量游離氣泡影；少量胸腔積液，左肺下葉索條影；胸腹部皮下脂肪密度層密度增高；部分腸管管壁增厚、模糊；左腎盂輸尿管擴張，下段結節狀強化影。

1.5 治療

結合患者的基本情況，目前治療效果和各種檢查結果來看，考慮為SLE。11月27日開始應用甲潑尼龍早80 mg晚80 mg靜脈滴注，密切觀察病情變化。治療5 d后，腹痛癥狀明顯好轉，甲潑尼龍改為每日80 mg。但患者自訴鼻梁部有脹痛，且頭痛癥狀逐日加劇。

12月3日，患者訴頭痛加劇并伴嘔吐，查頭顱MRI顯示：右側基底節小缺血灶，考慮狼瘡腦可能，故給予患者腰椎穿刺術取腦脊液做墨汁染色、細菌培養、常規、生化等協助診斷，當時顱內壓為340 mm H2O。

12月4日，顱內壓為360 mm H2O，腦脊液白細胞數＜10×106/L，腦脊液蛋白定性試驗為陰性。腦脊液生化結果：葡萄糖3.00 mmol/L，氯化物116.7 mmol/L，蛋白定量為220 mg/L，均無明顯異常。但在患者腦脊液的墨汁染色和培養中均找到了新型隱球菌，故新型隱球菌性腦膜炎診斷明確。

由于患者有基礎疾病SLE的存在，考慮SLE合并隱球菌性腦膜炎。對于非HIV相關的隱球菌性腦膜炎的推薦治療方案分為誘導治療和鞏固治療。誘導治療用兩性霉素B 0.5～1 mg·kg-1·d-1聯合氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1，至少8周；鞏固治療階段用氟康唑或伊曲康唑200～400 mg/d，至少12周[3]。相比美國感染病學會（IDSA）2000年推出的初步方案兩性霉素B 0.7～1 mg·kg-1·d-1聯合氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1，2周；再續用氟康唑400 mg/d，至少10周。2010年的更新方案兩性霉素B 0.7～1 mg·kg-1·d-1聯合氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1，至少4周；再續用氟康唑400 mg/ d，6～12個月[4]。在誘導治療和鞏固治療的時間劑量上有所不同。但不管是中國的專家共識還是美國感染病學會都建議分期治療，而且在初期的誘導治療中，兩性霉素B 0.5～1 mg·kg-1·d-1聯合氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1得到全球專家的認可，氟康唑作為后續治療也得到了一致看法。針對此例發病較快的新型隱球菌性腦膜炎，參考推薦的治療方案和相關指南[5]，我院采用了兩性霉素B聯合5-氟胞嘧啶的治療方案，具體實施為：用兩性霉素B 1 mg·kg-1·d-1（患者體重55 kg，首日劑量5 mg，按每日5 mg增加劑量，增加至50 mg/d維持），5-氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1，作為2周的誘導期治療，用藥3 d后，復查腰穿腦脊液涂片及培養，均未找到新型隱球菌。患者頭痛嘔吐癥狀得到明顯改善，繼續用藥至誘導期的第2周，其間復查腦脊液涂片及培養2次，未找到新型隱球菌，患者的病情得到較穩定的控制。隨后患者出院進行12周氟康唑口服400 mg，2次/d鞏固期治療。其間復查多次腰穿腦脊液涂片及培養，均未找到新型隱球菌。由于本病的治療周期長，且在治療過程中培養結果轉陰較為迅速，并不能依此判斷隱球菌已完全喪失活力，所以至文章發稿之日，患者仍處在鞏固期治療的跟蹤隨訪中。

2 討論

本病例根據年齡、性別、病史及臨床表現和實驗室檢查，可以確定為SLE合并新型隱球菌性腦膜炎。本例患者從確診為SLE到隱球菌性腦膜炎的出現，僅1周時間。SLE患者之所以易受到隱球菌感染，一是因為疾病本身造成的免疫功能受損，特別是細胞免疫功能；二是因為其治療用了大量的激素等免疫抑制劑，會加重細胞免疫和體液免疫的受損程度，抑制單核吞噬細胞的抗原提呈和吞噬功能，使機體抵御感染的能力降低[6]。有研究報道SLE患者中CD8+抑制性T細胞和自然殺傷細胞的數量明顯減少，而這些細胞在隱球菌感染初期的免疫反應中起著重要作用[7]；另有一些研究表明，一部分SLE患者臨床上雖無明顯免疫功能受損的表現，但通過皮膚試驗或其他檢測，可以發現其細胞免疫功能的異常[8]。還有文獻報道，隱球菌易侵犯中樞系統的原因主要有：①腦脊液中缺乏正常血清中存在的可溶性抗隱球菌因子；②腦脊液中缺乏補體激活系統，從而造成炎性反應輕微；③腦脊液中高濃度的多巴胺有利于隱球菌的生長[9]。綜上所述，SLE患者易合并隱球菌性腦膜炎，所以在SLE患者出現不明原因頭痛等神經系統癥狀時，臨床醫師應該多一種思路，考慮患者是否并發了新型隱球菌性腦膜炎。

臨床上SLE易合并隱球菌腦膜炎 ，必須迅速治療[10]。根據2010年中國隱球菌診治專家共識和2010年IDSA的推薦和文獻報道[3-4]，較為行之有效的治療方案為兩性霉素B聯合5-氟胞嘧啶，因為這2種藥物合用不但能夠起到協同作用，而且也可以降低兩性霉素B的劑量和不良反應[11]。但中國專家共識與IDSA的推薦方案相比，兩者在誘導治療的時間和維持治療的劑量上存在一定差異，可能與我國兩性霉素B的使用方法以及劑量有關[12]。 兩性霉素B的不良反應諸如惡心、嘔吐、畏寒、發熱、低鉀血癥很常見，在任何劑量都可發生；但最嚴重的是血清肌酐升高和腎小管酸中毒等腎臟損害。因此在治療過程中必須嚴密監測患者的電解質和肝腎功能。本例患者兩性霉素B使用時是從最小劑量開始，逐漸增加至有效維持劑量，不良反應相對較小，沒有出現諸如血清肌酐升高和酸中毒等嚴重不良反應。對于兩性霉素B不能耐受的患者，可采取靜脈滴注氟康唑，也能取得很好的療效[13]。但有國內學者發現，單用伏立康唑靜脈滴注作為誘導治療，首次劑量為6 mg/kg，然后以4 mg/kg 12 h維持靜脈滴注，也能取得很好的療效[14]。治療后每兩周腰穿檢查一次，觀察療效和藥物不良反應。

綜上所述，雖然SLE合并隱球菌性腦膜炎的病情兇險，生存率在60%左右，但只要臨床醫師提高對該病的認識，做到早期診斷和治療，完全可以避免此類患者的死亡，提高他們的生存時間和生活質量。

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