輔助化療時(shí)機(jī)對(duì)不同亞型乳腺癌患者生存影響的研究

劉永智* 趙永華 姜 海

（本溪（鋼鐵）集團(tuán)總醫(yī)院，遼寧 本溪 117000）

既往的研究表明，大量增殖的腫瘤細(xì)胞中會(huì)出現(xiàn)耐藥表型的體細(xì)胞突變，而早期的化療干預(yù)會(huì)使耐藥細(xì)胞的產(chǎn)生數(shù)量降低[1]。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的進(jìn)行了系統(tǒng)的回顧和薈萃分析表明，4周的化療延遲與總生存率（OS）和DFS下降有關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)比HR，1.15 1.16）[2]。由于這些是以CMF和蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的研究，是否可以以此結(jié)論來擴(kuò)展到目前紫杉類為基礎(chǔ)的治療結(jié)果，其目前還不得而知。因此，我們參照復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院實(shí)驗(yàn)條件，利用單中心數(shù)據(jù)進(jìn)行這一回顧性分析，根據(jù)乳腺癌不同的分子亞型，探討輔助化療開始的時(shí)間對(duì)生存結(jié)局的影響。

1 材料與方法

從2009年～2012年，有800例連續(xù)的患者被診斷為Ⅰ～ⅢA期乳腺癌，并且在我們中心接受了的手術(shù)治療。使用的化療方案主要是蒽環(huán)類或紫杉類為基礎(chǔ)。HER2陽(yáng)性的患者沒有接受輔助抗HER2藥物如曲妥珠單抗的治療。一部分患者沒有納入實(shí)驗(yàn)組是因?yàn)樗麄兪щS訪或者沒有完成標(biāo)準(zhǔn)的化療周期數(shù)，最后共對(duì)707例患者進(jìn)行隊(duì)列分析。根據(jù)手術(shù)切除至輔助化療的時(shí)間將其分為3組：≤4周（第1組，n＝160），4-8周（第2組，n=466），8周以上（第3組，n＝81）。計(jì)算無病生存率（DFS）和總生存率（OS）。由我院病理科專家進(jìn)行HR和HER2狀態(tài)的判定，ER或PR陽(yáng)性為要求陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)等于或超過10%，HER2蛋白表達(dá)不明確的患者（免疫組化2+），則應(yīng)用HER2基因擴(kuò)增進(jìn)行了FISH檢測(cè)，以上均是按照標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行的。分子亞型分為以下幾類：luminal A型、luminal B、HER2過表達(dá)及三陰性乳腺癌（TNBC）。

2 結(jié) 果

在本研究中，研究了707例可手術(shù)乳腺癌患者輔助化療開始時(shí)間與生存率之間的關(guān)系。大約65%的患者在手術(shù)后4周內(nèi)接受了輔助化療，少數(shù)患者（11.4%）在術(shù)后8周后開始輔助化療。延遲輔助化療可能出現(xiàn)在年齡較大，淋巴結(jié)陰性的患者。1組（開始化療≤4周），2組（4～8周），3組（＞8周），5年無病生存率分別為78%、74%和61%（P＜0.05），5年OS分別為88%、84%和80%（P=0.02）。在單因素分析中，1組、2組DFS明顯好于第3組，第1組和第2組之間的數(shù)值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在OS分析中也是如此。

在多因素分析中，腫瘤大小、淋巴結(jié)狀況、輔助內(nèi)分泌治療、分子亞型和輔助化療時(shí)間為DFS的獨(dú)立預(yù)后因素。在超過8周才開始化療明顯降低DFS和OS，中等的延遲沒有明顯危及生存。

較長(zhǎng)的延遲啟動(dòng)輔助化療（＞8周）顯著降低DFS（HR 1.81）和OS（HR 1.96），中等的延遲（4～8周）沒有顯著影響生存。根據(jù)不同亞型的研究發(fā)現(xiàn)延遲化療對(duì)luminal A型腫瘤患者來說沒有呈現(xiàn)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的增加（HR 1.10），然而，luminal-B，三陰性，或未經(jīng)曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性腫瘤會(huì)由于延遲化療而降低DFS。

3 討 論：

根據(jù)乳腺癌亞型分析化療開始時(shí)間（≤8周vs ＞8周）對(duì)各自生存是有影響的。在單因素分析中，術(shù)后超過8周開始化療降低了luminal-B，TNBC以及未經(jīng)抗HER2治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的DFS，但是對(duì)luminal A型沒有影響。輔助化療獲得最大生存獲益的確切開始時(shí)間窗是有爭(zhēng)議的。以前發(fā)表的臨床試驗(yàn)也沒有對(duì)術(shù)后化療的開始時(shí)機(jī)有明確的界定。在手術(shù)和輔助化療之間合適的時(shí)機(jī)，各試驗(yàn)之間有很大的差異。當(dāng)前的回顧性研究，輔助化療時(shí)間可能影響某些特定分子亞型的生存結(jié)果，提示生物侵襲性強(qiáng)的腫瘤患者會(huì)因?yàn)榛煹难舆t而導(dǎo)致更差的預(yù)后。

在分子亞型的時(shí)代，最近的一項(xiàng)研究表明，曲妥珠單抗治療的HER2、TNBC患者中延遲化療后期預(yù)后更差，這表明對(duì)于侵襲性亞型的乳腺癌患者的延遲化療是危險(xiǎn)的。

在我們的研究中，HER2陽(yáng)性患者沒有接受曲妥珠單抗的治療，這些未經(jīng)抗HER2治療的HER2陽(yáng)性患者在輔助化療延遲時(shí)，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加。我們認(rèn)為，化療是HER2陽(yáng)性患者全身治療的一個(gè)關(guān)鍵組成部分。以前的研究已經(jīng)表明HER2陽(yáng)性相對(duì)于HER2陰性患者對(duì)紫杉醇或蒽環(huán)類更加敏感，因此，當(dāng)沒有條件進(jìn)行曲妥珠單抗治療時(shí)，早期開始化療對(duì)HER2陽(yáng)性腫瘤患者也很重要。

此外，我們發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于luminal A型，luminal-B型更有可能從沒有延遲化療而獲得更好的生存。大量的試驗(yàn)表明luminal A型新輔助化療的獲益程度比luminal-B腫瘤差。此外，luminal A型腫瘤對(duì)內(nèi)分泌治療（輔助化療后開始，持續(xù)5～10年）更加敏感而不是化療。更新的2015圣加侖共識(shí)表明，化療可能不被推薦用于大多數(shù)患者腔面A型患者。

我們的研究有一些局限性。首先，本研究局限于回顧性非隨機(jī)的研究，我們的結(jié)果需要在其他人群中進(jìn)一步驗(yàn)證。事實(shí)上，化療周期數(shù)、輔助化療完成率和減少劑量是決定生存的主要因素，應(yīng)當(dāng)加以調(diào)整和校正。然而，回顧性的數(shù)據(jù)不能收集足夠的信息。其次，一些亞型，比如所TNBC只有很少的樣本量，使得其在統(tǒng)計(jì)學(xué)樣本量不足而檢驗(yàn)效能不足。此外，更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間是必要的，尤其是對(duì)luminal A型，因?yàn)槠鋸?fù)發(fā)高峰在術(shù)后5年而不是2～3年。

總之，延遲的輔助化療開始時(shí)間與較差的生存結(jié)局有關(guān)，輔助化療開始的時(shí)間對(duì)不同亞型（luminal B、TNBC以及HER2陽(yáng)性）與更差的生存有關(guān)，生存率低。因此對(duì)于侵襲性較強(qiáng)的亞型應(yīng)當(dāng)應(yīng)盡早進(jìn)行輔助化療。