格尼可治療慢性髓系白血病患者的療效及不良反應觀察

李靜靜，柴 曄

（蘭州大學第二醫院血液1科，甘肅 蘭州 730030）

慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia，CML），又稱慢粒，屬于多功能造血干細胞上的惡性骨髓增生性疾病，其發病基礎是bcr/abl融合基因的改變。2000年針對CML致病基因產物bcr/abl融合蛋白的第一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate，IM）的問世能夠使CML患者獲得細胞遺傳學甚至分子生物學的完全緩解，從而提高了患者的生存質量。甲磺酸伊馬替尼是目前國際上公認的CML首選分子靶向藥物[1]。但是，由于原研伊馬替尼價格昂貴，臨床應用受限，尤其對于經濟欠發達的西北地區，為使更多CML患者受益于甲磺酸伊馬替尼，國產甲磺酸伊馬替尼（商品名格尼可）于2013年6月批準上市。現已有小宗報道格尼可的用藥療效和安全性，我們對我院21例CML-CP接受格尼可治療患者的臨床數據進行總結分析，以便為CML提供更多臨床用藥的循證依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2012年5月～2016年11月收治的血液科確診為CML-CP患者21例，其中男14例，女7例，年齡21～75歲，平均44歲。納入標準：（1）確診為CML慢性期，診斷依據參考中國CML診斷與治療指南（2013版）。（2）之前未使用任何酪氨酸激酶抑制劑。（3）心臟及肝、腎功能無明顯異常者。（4）對伊馬替尼不過敏者。

1.2 治療方法及療效監測指標

格尼可劑量：400 mg，1次/d。療效指標：完全血液學反應（CHR）、完全細胞遺傳學反應（CCyR）、主要分子學反應（MMR）等。

1.3 不良反應觀察

（1）血液學不良反應：中性粒細胞計數、血小板計數、血紅蛋白量、肝功（AST/ALT、膽紅素量）等；（2）其它（非血液學）不良反應：有無體重增加、水腫、惡心、骨關節痛及皮疹等。具體不良反應分級依據NCI/NIH常見毒性標準3.0版。

1.4 治療反應評價

評估CML患者格尼可治療后血液學、細胞遺傳學和分子生物學反應，具體參考中國CML診斷與治療指南（2013版）。

2 結 果

2.1 療效評估

截止至2017年10月，中位隨訪時間25個月（11～65個月）。21例≥3個月，其中20例患者治療＞12個月。治療3個月時:完全血液學反應（CHR）率為87.5%（18/21）；15例進行了細胞遺傳學檢測，其中7例（46.7%）獲得次要細胞遺傳學反應（mCyR），5例（33.3%）獲得部分細胞遺傳學反應（PCyR），2例（13.3%）獲得完全細胞遺傳學反應（CCyR）；15例進行了BCR-ABL水平檢測，其中7例（46.7%）獲得主要分子學反應（MMR），2例（13.3%）獲得完全分子學反應（CMR）。治療6個月時:CHR率為100%（16/16）；12例進行了細胞遺傳學檢測，其中2例（16.7%）獲得次要細胞遺傳學反應（mCyR），6例（50.0%）獲得部分細胞遺傳學反應（PCyR），4例（33.3%）獲得完全細胞遺傳學反應（CCyR）；12例進行了BCR-ABL水平檢測，其中9例（75.0%）患者獲得主要分子學反應（MMR），2例（16.7%）獲得完全分子學反應（CMR）。治療12個月時：10例進行了細胞遺傳學檢測，其中1例（10.0%）獲得次要細胞遺傳學反應（mCyR），4例（40.0%）獲得部分細胞遺傳學反應（PCyR），5例（50.0%）獲得完全細胞遺傳學反應（CCyR）；10例進行了BCR-ABL水平檢測，其中4例（40.0%）獲得主要分子學反應（MMR），5例（50.0%）獲得完全分子學反應（CMR）。隨訪的第一年1例發生骨髓纖維化，1例CML急淋變，隨訪的第二年1例CML急髓變。

2.2 不良反應評估

2.2.1 血液學不良反應（見表1）

2.2.2 其它不良反應（見表2）

表1 伊馬替尼治療后Ⅲ～Ⅳ級血液學不良反應觀察 [n（%）]

表2 伊馬替尼治療后其它不良反應觀察 [n（%）]

3 討 論

國產伊馬替尼（格尼可）在中國上市3年多以來，使更多患者接受了酪氨酸激酶抑制劑的治療，切實改善了CML患者的生存質量，減輕了經濟負擔。江倩等[2]將接受格尼可與原研藥治療的CML患者分別進行比較：在21例接受格尼可治療的患者中，所有患者在治療3個月時均達CHR，其中43%患者達CCyR，10%患者達MMR，隨著治療時間延長，12個月累積CCyR率達75%，MMR率為20%。107例服用昕維的CML患者，3個月CHR和BCR-ABLIS≤10%比例分別為98.1%和72.6%，6個月達CCyR率和BCRABLIS≤1%比例分別為71.8%和68.5%，12個月時MMR率為57.1%。呂敬龍等[3]對格尼可一線治療47例慢性髓系白血病的研究結果表明格尼可對CML慢性期患者的血液學、細胞遺傳學和分子生物學反應良好，安全性高。張江召等[4]回顧性分析42例接受格尼可治療和83例接受格列衛治療的CML-CP患者的臨床資料，研究發現格尼可和格列衛治療CML-CP患者的臨床療效相仿，患者對用藥期間出現的不良反應均有良好的耐受性，顯示出良好的用藥安全性。以上研究及本組觀察均顯示格尼可療效肯定。然而，本組結果與上述研究尚有差異，可能與本組個別患者在初診時僅用羥基脲治療，未能盡早接受酪氨酸激酶抑制劑治療以及患者的依從性較差等有關。本組血液學不良反應多為I～II級，III～IV級者一般不超過1/3；而其它非血液學不良反應主要是體重增加、水腫、惡心、骨關節痛和皮疹等，大多都出現在格尼可治療的前三個月。上述不良反應經劑量調整或個別停藥及對癥支持治療后均得到明顯好轉，不影響繼續治療，安全性良好。

此外，我們還發現在隨訪的第一年中1例發生骨髓纖維化，1例CML急淋變，在隨訪的第二年1例CML急髓變。發生骨髓纖維化的為年齡較大患者，且在接受格尼可治療前服用羥基脲＞3個月，發生急淋變和急髓變的則均為較年輕患者并且他們的入組前的病程均＞6個月。以上提示我們：（1）對于年齡較大的CML患者，應考慮行骨髓活檢檢查及相關基因檢測以便早期干預；（2）年輕CML患者預后較差，用藥期間應注意監測有無激酶突變，并在TKI耐藥或治療效果差時盡早考慮行異基因造血干細胞移植；（3）在確診為CML后應盡早接受酪氨酸激酶抑制劑治療。

綜上所述，格尼可經濟實惠，療效肯定，安全性好。臨床醫生應加強對患者及其不良反應的監測及管理，提高患者的依從性，使更多患者能夠接受酪氨酸激酶抑制劑的治療。

[1] Wang,Y.Y,H.G.Zhao,Z.G.Cui,et al,[Clinical Efficacy of Dasatinib, Nilotinib and Imatinib in Newly Diagnosed Patients with Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia:A Three-year Retrospective Analysis]. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi,2015,23(2):p.356-363.

[2] 江 倩,趙東陸,金 潔,國產甲磺酸伊馬替尼治療慢性髓性白血病慢性期早期療效和安全性的前瞻性、多中心臨床研究.中華血液學雜志,2015,36(8):p.651-655.

[3] 呂敬龍,陳永平,肖 青,格尼可一線治療47例慢性髓系白血病患者的療效與安全性觀察.臨床血液學雜志,2016(02):p.222-225.

[4] 張江召,趙 哲,黎緯明,國產伊馬替尼與原研伊馬替尼治療初診慢性髓性白血病慢性期的臨床療效及用藥安全性對比分析.臨床血液學雜志,2017(04):p.527-531.