血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的臨床應用及進展

羅正良

（南寧市紅十字會醫院，廣西 南寧 530012）

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是繼血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）之后又一類作用于RAS的重要藥物，通過阻斷血管緊張素Ⅱ與受體結合，調節血管緊張素Ⅱ的大多數心血管效應。它作用于RAS的末端受體水平，更充分、更直接、更具選擇性地阻斷RAS，且不具有干咳、血管神經水腫等不良反應。與ACEI比較更具有優勢。

1 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ATⅡRa）的基礎特征

目前已知的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體有AT1、AT2、AT3、AT4 四種亞型，主要為前兩種。AT1主要分布在人體心臟、血管、腎臟、肺、腦及腎上腺皮質，主要生理效應為介導血管和心肌收縮、垂體激素和醛固酮分泌、水鈉重吸收及細胞增殖肥大等。AT2主要分布于人胚胎組織，少量分布于成人的心、腦、腎、腎上腺、生殖器官，生理效應與AT1相反，有調節細胞凋亡、血管擴張、生長抑制作用，在病理狀態可能與傷口愈合及組織結構的重塑有關[1]。目前認為AngⅡ的生理作用均是由AT1受體介導的，因為細胞膜表面的AT1結合位點顯著多于AT2，約為4∶1。現有的ATⅡ受體拮抗劑均系選擇性AT1受體拮抗劑（AT1Ra），主要包括氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦、伊普沙坦等。

2 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ATⅡRa）的藥理作用

2.1 抗高血壓作用：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARBs）是一類作用于腎素-血管緊張素系統（RAS）的降壓藥物，具有長效、平穩等特點。我國的高血壓防治指南中，血管緊張素Ⅱ拮抗劑作為一線降壓藥，2015年加拿大高血壓治療指南中指出無論是單純的收縮壓升高還是收縮壓和舒張壓同時升高均可首選ARB為單藥治療，治療目標不達標者可聯合ARB治療[2]。歐洲高血壓管理指南中指出高血壓患者合并有左室肥大、動脈粥樣硬化、心功能障礙、心肌梗死后、心力衰竭、房顫或代謝性疾病如2型糖尿病等，考慮使用ARB治療[3]。

2.2 腎臟保護作用：腎損害是原發性高血壓（EH）常見的并發癥之一，而蛋白尿是腎臟早期損害的重要指標之一，減少蛋白尿對延緩腎臟病變的發展有益。一些研究如IRMA-2、DETAIL等均證實ARB類藥物在減少微量白蛋白/蛋白尿與腎功能損害方面具有獨特優勢[4-5]。大量研究證實ARB對于伴不同蛋白尿水平的患者均有效，已被指南推薦作為延緩腎臟疾病進展的一類藥[6-8]。應用血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥具有明顯的腎臟保護效應，特別是對糖尿病性腎病的惡化有逆轉作用。

2.3 對心血管肥厚的作用：左室肥厚（LVH）為心血管病的獨立危險因素。ATⅡ參與LVH形成，而AT1拮抗劑阻斷ATⅡ，可以使LVH逆轉。當AngⅡ水平升高時，一方面促進動脈血管的收縮及血管平滑肌的增殖，使血管張力增加，血壓增高，另一方面，激活蛋白激酶C，使一些必需的轉錄因子磷酸化，促進轉錄和合成新的收縮蛋白，促使心室肥厚。雖然AT1Ra使血漿和組織中AngⅡ水平升高，但AT1Ra選擇性阻滯了AngⅡ與AT1受體的結合，故可阻斷這一病理生理過程，抑制心血管細胞增生防止血管和心室肥厚[9-10]。

2.4 對內源性纖溶活性和凝血系統的影響：AngII可刺激血管內皮細胞和（或）平滑肌細胞合成與釋放PAI-1，抑制纖溶活性。AT1受體介導AngII及其降解產物促進PAI-1的表達。AT1受體拮抗劑通過選擇性阻滯AT1受體亞型，抑制血管內皮細胞和（或）平滑肌細胞上AngII與受體結合，影響PAI-1合成和分泌，阻滯AT1受體亞型介導的生理功能，抑制血管內皮細胞、平滑肌細胞的增殖，使PAI-1合成減少，纖溶功能得到改善[11]。

2.5 對心力衰竭的作用：AngⅡ對心臟重塑及心肌基因的改變與AT1表達水平高度相關，阻斷AngⅡ的病理生理作用被認為是治療充血性心力衰竭（CHF）的一項重要突破。AT1Ra可阻斷經ACE和非ACE途徑產生的AngⅡ和AT1受體結合，與ACEI比較可更直接、更完全、更具選擇性地阻斷RAS的末端，抑制腎上腺、心臟、血管的醛固酮合成和基因表達，不引起明顯的醛固酮逃逸[12]。

2.6 對高血壓患者胰島功能的影響：近年來研究發現，腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活導致醛固酮水平升高，進而導致誘導胰島β細胞功能的障礙與凋亡[13]，ARB改善糖代謝，減少新發糖尿病發生率，改善胰島功能[14]。大型流行病學研究也表明，ARB能明顯降低高血壓患者新發糖尿病風險[15]。胰島素抵抗是冠心病、EH的獨立危險因子，是構成心腦血管病的重要危險因素，王鴻燕等[16]在老年代謝綜合征患者的研究發現，厄貝沙坦治療后胰島素水平下降，胰島素敏感指數升高。因此，對糖尿病伴高血壓患者，AT1Ra有良好的適應證。

2.7 對腦神經血管保護作用：血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體拮抗劑除了降低血壓，改善胰島功能等外，還能降低腦卒中的發生率，減少腦缺血損傷，保護認知功能[17-19]。其通過血-腦屏障發揮增加腦血流量、改善炎性反應，抑制神經細胞凋亡。

2.8 用于腫瘤治療：AngⅡ與AT1具有促進腫瘤細胞增殖并抑制腫瘤細胞分化的功能 。AT1拮抗劑可以通過降低腫瘤細胞數量和血管化作用，抑制腫瘤細胞的轉移，或抑制血管內皮生長因子（VEGF）的生成釋放，促進腫瘤細胞的凋亡[20-21]。

2.9 對原發性高血壓患者血尿酸水平的影響：原發性高血壓患者高尿酸癥的發生率約為30%。大規模的循證醫學證據證實，高尿酸血癥是心血管疾病的獨立危險因素。ARB可降低高血壓患者血尿酸水平，其作用機制尚不明確，有研究表明是由于阻斷AngⅡ介導的腎小球高壓，也有研究指出主要是抑制尿酸在腎臟近曲小管的重吸收[22]。

綜上所述，ARB有有效平穩降壓、保護靶器官、治療心力衰竭、逆轉心肌肥厚等諸多方面的作用。其藥理效應的優勢及較少的不良反應充分展現了該藥的廣泛前景。