低血糖癥

王杞濛

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，沈陽(yáng) 110032)

低血糖是副腫瘤綜合征導(dǎo)致的內(nèi)分泌功能紊亂最常見(jiàn)的癥狀之一。60%的非胰腺腫瘤導(dǎo)致的低血糖由中胚層腫瘤所引起，如間皮瘤、神經(jīng)纖維瘤或纖維肉瘤；其次則為肝癌、腎上腺惡性腫瘤和消化道惡性腫瘤等。這些惡性腫瘤往往體積大，腫瘤負(fù)荷大，常侵犯肝臟或者腹膜后。副腫瘤綜合征低血糖的特點(diǎn)為發(fā)作時(shí)不伴有胰島素活性的增加，該類低血糖發(fā)作無(wú)規(guī)律性，與饑餓無(wú)明顯相關(guān)性，可自行發(fā)作，起病急，常較嚴(yán)重，進(jìn)食難以預(yù)防低血糖發(fā)作。

1 病因

1.1 擬胰島素作用 腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-Ⅱ)，有文獻(xiàn)報(bào)道肝惡性腫瘤可以提高IGF-Ⅱ表達(dá)87～165倍，增加的IGF-Ⅱ與胰島素受體結(jié)合并將其激活，促進(jìn)外周細(xì)胞攝取葡萄糖，可加速葡萄糖利用。IGF-Ⅱ可能通過(guò)作用于胰島素靶細(xì)胞，與胰島素受體結(jié)合而產(chǎn)生胰島素樣效應(yīng)。IGF-Ⅱ也可抑制肝糖原的輸出，這種IGF-Ⅱ類物質(zhì)不接受低血糖的負(fù)反饋抑制，可以在副腫瘤綜合征低血糖患者的血清或腫瘤組織中檢測(cè)出高活性的IGF-Ⅱ及其mRNA。

1.2 胰島素分泌上調(diào) 腫瘤細(xì)胞分泌一種胰島β細(xì)胞刺激因子刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，從而產(chǎn)生胰島素效應(yīng)，導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。

1.3 腫瘤細(xì)胞對(duì)糖代謝相關(guān)酶的影響 腫瘤組織中葡萄糖磷酸酶合成減少或者缺乏，使糖異生、分解發(fā)生障礙。胰島素絕大部分，甚至80%通過(guò)門(mén)靜脈在肝臟降解，降解過(guò)程中需要有谷胱甘肽-胰島素轉(zhuǎn)氨酶胰島素酶等參與，肝癌患者這些酶活性降低，從而肝臟對(duì)胰島素的滅活作用降低。

1.4 激素滅活障礙 雌激素的缺乏可能會(huì)引起胰島素敏感性下降。反之，由于正常肝細(xì)胞破壞過(guò)多，雌激素滅活功能減弱，其血濃度相對(duì)偏高，對(duì)生長(zhǎng)激素和胰高血糖素有拮抗作用。雌激素對(duì)胰島素敏感性的影響可能獨(dú)立于體重，還存在直接作用靶點(diǎn)及機(jī)制。

1.5 惡性消耗 巨大腫瘤產(chǎn)生大量葡萄糖的消耗，有研究報(bào)道每公斤腫瘤組織每天可消耗葡萄糖5～200 g。

1.6 其他 肝轉(zhuǎn)移癌可以影響肝糖原的貯存和利用；腫瘤破壞垂體或腎上腺也可導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。

2 臨床表現(xiàn)

副腫瘤綜合征低血糖的臨床表現(xiàn)，與一般情況的低血糖無(wú)明顯區(qū)別，嚴(yán)重的饑餓感、發(fā)抖、出汗、虛弱、發(fā)冷、頭暈、心悸、嗜睡、面色蒼白、視力模糊、口唇和手足麻木或者刺痛，煩躁不安、情緒不穩(wěn)、神志不清甚至昏迷等。

相較于一般情況的低血糖，副腫瘤綜合征低血糖起病更急，癥狀更重。低血糖癥狀的出現(xiàn)晝少夜多，常發(fā)生于凌晨1：00—7：00患者饑餓時(shí)，且隨著腫瘤病灶的進(jìn)展，低血糖反應(yīng)發(fā)作的程度及頻率可逐漸增加。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

低血糖的血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚存在爭(zhēng)議，多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為血糖值＜2.8 mmol/L，也有文獻(xiàn)認(rèn)為在沒(méi)有糖尿病時(shí)，低血糖應(yīng)被定義為血糖＜3.0 mmol/L。此外，低血糖的診斷還應(yīng)包括低血糖癥狀，發(fā)作時(shí)血糖水平降低和供糖后低血糖癥狀迅速緩解。實(shí)驗(yàn)室檢查血清胰島素水平往往處于正常范圍。

4 治療

4.1 靜脈補(bǔ)糖治療 低血糖的處理包括對(duì)癥處理和抗腫瘤治療。輕度低血糖發(fā)作時(shí)，患者癥狀較輕，神智清楚，且能進(jìn)食，可口服糖水，或進(jìn)食巧克力、糖果、餅干、面包、饅頭等。對(duì)于較重的低血糖患者和疑似低血糖昏迷的患者，迅速靜脈注射50%葡萄糖注射液40～60 mL，繼之以5%～10%葡萄糖注射液靜脈滴注。監(jiān)測(cè)血糖，如低血糖不緩解，可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和胰高血糖素，及時(shí)請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診。腫瘤合并糖尿病患者如考慮與近期服用的藥物有關(guān)，應(yīng)停用相關(guān)藥物。

4.2 二氮嗪治療 該藥雖然為速效降壓藥，但因該藥可抑制胰島β細(xì)胞分泌胰島素，有升血糖作用，亦可用于胰島細(xì)胞瘤引起的嚴(yán)重低血糖病。靜脈滴注：300～600 mg/次，滴速15～30 mg/min，2～3次/d。或者口服：2～3次/d，50～150 mg/次。

4.3 生長(zhǎng)抑素及其類似物治療 如奧曲肽、蘭瑞肽及奧曲肽微球等，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的葡萄糖-6-磷酸脫氫酸(G6PD)及其轉(zhuǎn)移酶的活性，并能增加轉(zhuǎn)移酶抑制劑的活性，從而使腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用發(fā)生障礙，達(dá)到升高血糖的作用。生長(zhǎng)抑素靜脈注射液半衰期在1～3 min，以75 μg/h的速度靜脈滴注后，半衰期約為2.7 min。奧曲肽皮下注射半衰期為100 min，靜脈注射后其消除呈雙向性，半衰期分別為10 min和90 min。奧曲肽微球代表藥物善龍，通常每4周給藥1次。