慢性心力衰竭患者血漿B型利鈉肽水平反常正?；难芯窟M展

姜文陽、李宜瑤綜述，張鵬飛審校

心力衰竭是各種心臟結構或功能性異常導致心輸出量降低和（或）心室內壓升高的一組綜合征。利鈉肽類體液因子的表達在慢性心力衰竭（CHF）的發展和代償機制中有著重要的作用，其中B型利鈉肽（BNP）和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）已經證實對CHF具有診斷和判斷預后的價值，在臨床上得到廣泛應用。

BNP由心室肌細胞分泌，其水平隨心室壁張力而變化。在心室血容量增加和壓力超載的刺激下，BNP信使核糖核酸（mRNA）表達增加，翻譯形成具有134個氨基酸的BNP原前體（pre-proBNP）。BNP以108個氨基酸組成的前體（proBNP1-108）從心肌細胞分泌，部分在71位氨基酸蘇氨酸處發生糖基化，另一部分不發生糖基化。在正常情況下，大多數BNP原（proBNP）被分泌為抵抗corin和furin兩種絲氨酸蛋白酶的糖基化形式；而非糖基化形式則由corin和furin酶裂解為具有生物活性的BNP1-32及無活性的NT-proBNP1-76，其中furin酶介導生成BNP1-32，corin酶介導生成BNP4-32

[1-3]。BNP主要通過結合跨膜鳥氨酸環化酶A（GCA），升高胞內環磷酸鳥苷（cGMP）濃度來發揮生物效應，防止心臟纖維化、促尿鈉排泄、擴張外周血管，降低心室前、后負荷，在CHF病程中起到代償作用。

大量研究顯示，CHF患者血漿BNP、NT-proBNP濃度升高，且其升高或下降的程度與心功能分級和左心室功能的轉歸相關。但近年亦有研究發現，在部分嚴重癥CHF患者中，血漿BNP濃度卻反常的處于正常水平，但其預后較血漿BNP水平升高的CHF患者更差。本文就血漿BNP水平正常的CHF這一現象的研究進展進行綜述。

1 慢性心力衰竭患者血漿B型利鈉肽濃度反常正常化的流行病學特點

Huang等[4]在研究擴張性心肌病所致終末期心力衰竭時發現，在218例連續收集的病例中有62例（28%）出現了血漿BNP水平相對正常（≤400 pg/ml）的現象。與BNP水平升高的患者相比，BNP正常組的年齡更大[（58±12）歲vs（54±11）歲，P＜0.05]，體重指數 [BMI，（20±3）kg/m2vs（21±4）kg/m2），P＜0.05]、收縮壓 [（91±11）mmHg vs（98±16）mmHg，P＜0.05，1 mmHg=0.133 kPa]和左心室射血分數 [LVEF，（33±5）% vs（35±5）%，P＜0.05]更低，并且其心率 [（93±16）次/min vs （87±18）次/min，P＜0.05]和血漿肌鈣蛋白I（cTnI，0.1～1.1 μg/L vs 0.04～0.1 μg/L，P＜0.05）水平更高。此外，羊鎮宇等[5]國內學者報道，在57例心功能為紐約心臟協會（NYHA）心功能Ⅲ～Ⅳ級、LVEF＜45%的重度CHF患者中，BNP水平正常的患者約占總體研究對象的23%。關于該部分患者的心功能評價及預后結果，我們將在下文給出詳細的闡述。

2 慢性心力衰竭患者血漿B型利鈉肽濃度反常正?；目赡軝C制

2.1 B型利鈉肽合成途徑改變

2.1.1 B型利鈉肽生成異常

Vodovar等[6]發現，CHF組患者總體NT-proBNP水平低于急性失代償性心力衰竭（ADHF）組，且其proBNP中糖基化的比例明顯高于ADHF組，而corin酶活性弱于ADHF組，表明在CHF患者中，NT-proBNP的生成過程受到proBNP高糖基化的阻礙而發生合成異常。同時，該研究也發現，ADHF組血漿NT-proBNP濃度與proBNP糖基化程度成負相關。由于proBNP糖基化程度的降低和corin、furin活性的升高是NT-proBNP和BNP生成的關鍵因素，因此該研究提示NT-proBNP水平升高的CHF人群中存在BNP生成異常，但這種現象在血漿BNP水平反常正?；腃HF患者中是否同樣存在尚待闡明。

2.1.2 B型利鈉肽分泌功能耗竭

終末期心力衰竭患者為維持心功能的代償狀態，需要BNP的持續合成，使其維持在較高的血漿濃度，可致心室肌細胞的分泌活動長期處于過度激活狀態，合成和分泌BNP功能耗竭甚至喪失[7]。有研究發現，血漿BNP濃度反常正?；男牧λソ呋颊咴谛墓δ苁Т鷥敯l生急性左心衰竭前后，BNP濃度無顯著變化[（75.50±11.37）ng/L vs （74.03±11.18）ng/L]，而血漿BNP濃度升高的患者在急性發作后BNP水平可顯著增高[5]。胡斌等[8]的報道中，BNP水平反常正常化的心力衰竭患者病程顯著長于BNP水平升高的心力衰竭患者[（5.92±1.43）年vs （2.58±1.21）年]。這些研究均提示BNP代償性過度分泌致功能性耗竭的可能。同時，隨病程延長，左心室舒張末容積顯著增加，過度擴張的心室壁對應力負荷的反應能力下降，與BNP分泌不再成比例關系，從而出現BNP分泌異常甚至減少[5，8-10]。

2.2 B型利鈉肽降解清除途徑改變

目前認為血漿BNP的降解與清除主要由中性內肽酶（NEP，EC3.4.24.11）及利鈉肽清除受體 （NPR-C）介導[11]。

NEP又稱CD10、腦啡肽酶、急性淋巴母細胞白血病抗原（CALLA），是一種廣泛分布的膜結合肽酶，在正常人的血漿中濃度較低，在肺、腎組織中含量較高，尤其近端腎小管上皮細胞刷狀緣有較高的活性。BNP在氨基酸位點Met4和Val5之間被NEP裂解，然后失活。Knecht等[12]研究發現在CHF動物模型中，腎小管內皮細胞，尤其在近端小管上皮刷狀緣膜NEP mRNA水平及蛋白表達均上調，NEP活性明顯升高。有研究發現，終末期腎功能衰竭患者的血漿NEP濃度顯著高于正常對照組[13]。由于重度CHF患者常合并腎功能衰竭形成心腎綜合征，以上研究均提示可能存在NEP表達上調而致BNP降解活動增多，BNP水平出現不升反降的情況，但目前尚無相關報道。

NPR-C受體存在于人體血管、肺、腎、腎上腺、肝、腸道、中樞神經系統等，包括心房利鈉肽（ANP）、BNP在內的利鈉肽類均可與該受體結合后被吞噬清除[14，15]。有研究利用125I-ANP作為放射性標記的配體，在不同NYHA心功能分級的心力衰竭患者中，研究ANP與血小板表面NPR-C的密度與親和力，結果顯示NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級患者的NPR-C密度較健康對照組顯著上調，并與利鈉肽的生物學活性減弱及代謝清除率升高相一致；而NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅱ級患者的NPR-C水平則與健康對照組相當[16]。由于NPR-C也可介導BNP的清除，推測NPR-C受體上調在BNP水平正常的心力衰竭患者中也可能發揮作用。

3 慢性心力衰竭患者血漿B型利鈉肽濃度反常正?；呐R床意義

3.1 預后

一般認為，CHF患者在治療過程中出現血漿BNP濃度下降提示其心肌細胞具有較好的代償功能[17-19]，預示其轉歸良好。然而，對終末期CHF患者而言，BNP濃度長期處于正?；蚋退蕉嗵崾绢A后不良，室性心律失常、出血、卒中等不良心血管事件發生率亦顯著增加[4]。有研究依據隨訪結果將40例慢性失代償性心力衰竭患者分為存活組（24例）和死亡組（16例）后發現，死亡組患者血漿BNP[（487±60）pg/ml vs （836±99）pg/ml，P＜0.02]及NT-pro BNP水平[（9 507±1 178）pg/ml vs （17 611±4 338）pg/ml，P＜0.05]均明顯低于存活的患者[7]。Sun等[20]的研究同樣證實，非存活組患者其血漿BNP水平相對更低[（501±72）ng/L vs （877±89）ng/L，P＜0.01]。此外也有報道發現，擴張性心肌病或陳舊性心肌梗死所致重度CHF患者中， BNP水平正常的患者病死率明顯高于BNP升高的患者[6，21，22]。Logistic多因素回歸分析顯示，BNP水平反常正常化為重度CHF患者心原性死亡的獨立危險因素[5，21，22]。

關于BNP水平正常的重度CHF患者預后不良的原因，研究結果大都指向左心室舒張末期內徑（LVEDd）及左心室射血分數（LVEF）兩個方面。羊鎮宇等[5]發現BNP水平反常正?；幕颊咂銵VEDd顯著高于BNP水平升高的心力衰竭患者 [（70.56±4.33）mm vs（63.73±3.75） mm，P＜0.05]， 且LVEF更低[（24.16±2.50）% vs （28.49±2.63） %，P＜0.05]。缺血性心肌病人群中也有類似發現，如王建軍等[22]報道，陳舊性廣泛前壁心肌梗死合并重度CHF的患者中， BNP水平反常正?；幕颊吲cBNP升高患者相比，LVEDd更大[（65.44±2.04）mm vs（63.48±2.50）mm，P＜0.05]，LVEF更低 [（21.06±3.45）% vs（32.05±4.05）%，P＜0.05]。

此外，羅愛華等[23]研究表明，在重度CHF患者接受利尿劑、洋地黃、血管緊張素轉化酶抑制劑及卡維地洛等常規藥物治療后，BNP水平正常（BNP＜100 pg/ml）組總體有效率相比對照組顯著降低（P＜0.01），且LVEF、左心室收縮末期內徑大小與治療前相比均無明顯改善。由此可見，對常規治療方案的不敏感也是BNP水平正常的重度CHF患者預后不良的另一原因。

3.2 對β受體阻滯劑應用的指導

如前文所述，BNP反常正?；腃HF患者左心室舒張末期容積更大，且左心室射血分數通常更低，心功能的代償更加依賴交感神經系統的激活[5]，故此類人群對β受體阻滯劑耐受性更差[5，10]。重度CHF患者在出現BNP濃度不再升高反而趨向于正常的現象時，是否應據患者情況考慮減少β受體阻滯劑用量，尚有待進一步臨床研究闡明。

3.3 對B型利鈉肽抑制劑應用的指導

中性內肽酶抑制劑（NEPi）可以阻斷利鈉肽類（NPs）的分解，升高體內NPs水平，以達到擴血管降壓、利鈉排水的作用。然而NEPi同樣可以阻斷多種縮血管類物質如緩激肽（BK）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、內皮素（ET）的分解，導致副作用，單獨使用效果欠佳，所以NEPi常聯合其他藥物使用。LCZ696是由纈沙坦及NEPi前體AHU377以1：1的比例合成，是NEPi聯合ARB（ARNi）類藥物中第一個用于研究的藥物[24]。PARADIGM-HF試驗[25]以LVEF降低的CHF患者為試驗對象，以隨機雙盲的方式隨機分配4 187例患者到LCZ696組，4 212例患者進入依那普利組。結果顯示，LCZ696在減少心原性死亡率及再入院率方面有明顯優勢。在該試驗患者的基線情況中，中位BNP濃度250 pg/ml左右（155～474 pg/ml）。當患者出現BNP濃度反常正?；闹匕YCHF時，考慮到此時或存在NEP降解BNP活動上調的可能，此時應用NEPi類藥物的效果尚有待闡明。

4 總結與展望

NT-proBNP和BNP目前已廣泛應用于心力衰竭的診斷、治療和預后判斷，然而我們發現對終末期心力衰竭患者而言，由于心室壁對容量負荷反應下降，長時間BNP高水平分泌導致心室肌細胞分泌功能耗竭，加之可能存在的BNP合成降低和清除活動上調等因素，其BNP水平正常甚至反常降低。此類人群的臨床預后不佳，β受體阻滯劑和NEP抑制劑的合理應用還需進一步研究。此現象對目前將BNP水平用于診斷CHF的常規思路提出了新的考驗，對我們今后臨床工作中科學評估終末期心力衰竭患者病情具有十分重要的借鑒意義。然而迄今國內文獻對此現象的報道仍相對較少，其有關機制也仍未完全闡明，故需要廣大的臨床工作者在今后的醫療實踐中進一步關注與探討。

此外，盡管相比其他因素而言，BNP對CHF患者具有更好的預后預測價值[26]，但心力衰竭的發生發展和BNP的合成、降解及代謝一樣，都是受多因素調節調控的結果，某種單一的生理反應途徑并不能反映病情進展的復雜過程，因此CHF的診斷和預后判斷也不能僅依賴于一種或一類心臟標志物。一些新的心臟標志物如可溶性生長刺激表達基因2蛋白（sST2）[27]、半乳糖凝集素-3[28]等也逐漸被國內外所分析評價，它們的出現對今后全面評估CHF提供了更加廣闊的前景。