冠心病合并心房顫動(dòng)患者腦卒中防治的臨床特點(diǎn)及相關(guān)進(jìn)展

王宇彬綜述，吳永健審校

作者單位：100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 冠心病中心

有研究顯示，心房顫動(dòng)在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）患者中占5%～21%[1]，PCI術(shù)后需要抗凝治療的患者包括：心房顫動(dòng)、肺栓塞、下肢深靜脈血栓、機(jī)械瓣換瓣術(shù)后等占20%～30%，應(yīng)用阿司匹林+氯吡格雷可以預(yù)防支架內(nèi)血栓 ，但如果不應(yīng)用抗凝藥物，血栓性腦卒中仍然會(huì)增加[2]。聯(lián)合應(yīng)用抗凝和抗血小板治療，每年致命性和非致命性出血風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)4%～16%[3]，華法林+阿司匹林+氯吡格雷三聯(lián)抗血小板治療1個(gè)月內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)為2.2%，1年內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)為4%～12%[4]，可見(jiàn)三聯(lián)抗栓策略在減少栓塞的同時(shí)，也隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增加出血風(fēng)險(xiǎn)。2016年我國(guó)PCI達(dá)到66萬(wàn)余例，伴有心房顫動(dòng)患者達(dá)到3～6萬(wàn)例，因此，對(duì)于此類患者規(guī)范化管理是臨床亟待解決的問(wèn)題。

1 冠心病與心房顫動(dòng)

研究顯示，≥65歲老年急性心肌梗死患者的心房顫動(dòng)發(fā)生率達(dá)22.1%[5]，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）的血管數(shù)目越多則術(shù)后發(fā)生心房顫動(dòng)的幾率越大，并且對(duì)心肌進(jìn)行缺血預(yù)適應(yīng)處理也可顯著降低術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生率[6]，這些都表明心房顫動(dòng)的發(fā)生與心肌缺血有關(guān)。Sataka等[7]認(rèn)為，大面積心肌梗死和二尖瓣關(guān)閉不全導(dǎo)致左心房壓力負(fù)荷和容量負(fù)荷顯著增加，嚴(yán)重左心室功能障礙和左心房擴(kuò)張?jiān)诩毙孕募」Ｋ阑颊咝姆款潉?dòng)的發(fā)生中起重要作用，這可能是左主干病變、三支病變患者心房顫動(dòng)發(fā)病率增高的原因。從解剖關(guān)系來(lái)看心房的供血與上述主要冠狀動(dòng)脈均密切相關(guān)，它們的病變尤其是嚴(yán)重病變都會(huì)導(dǎo)致心房的慢性或急性缺血以及瓣膜的功能障礙，導(dǎo)致了上述病理生理改變。在心房顫動(dòng)的發(fā)病中心房肌缺血扮演了重要的角色，因?yàn)樾姆咳毖獙?dǎo)致心房心肌細(xì)胞復(fù)極時(shí)間不一致，從而觸發(fā)心房顫動(dòng)。而心肌缺血會(huì)促進(jìn)心肌組織的退行性變，這其中就包括了纖維化。心肌纖維化可導(dǎo)致心房?jī)?nèi)微小的、局灶的傳導(dǎo)延遲，有利于心房顫動(dòng)持續(xù)。心房顫動(dòng)本身可以促進(jìn)心房組織電重構(gòu)的發(fā)生及維持。可見(jiàn)，心房顫動(dòng)與冠心病之間有一定的關(guān)系，但并不是簡(jiǎn)單的因果關(guān)系。冠心病患者在多支病變、心肌梗死、竇房結(jié)或房室結(jié)支病變、心房肌缺血，或合并二尖瓣關(guān)閉不全、心力衰竭、高血壓時(shí)更易于發(fā)生心房顫動(dòng)。

2 心房顫動(dòng)與腦卒中

心房顫動(dòng)的主要危害是導(dǎo)致血液動(dòng)力學(xué)異常及血栓栓塞，尤其腦卒中是心房顫動(dòng)致殘及致死的主要原因。心房顫動(dòng)導(dǎo)致血栓栓塞的發(fā)生率為3%～8%，其中以腦卒中的臨床危害最為嚴(yán)重，對(duì)患者的生活質(zhì)量影響最為顯著。非瓣膜性心房顫動(dòng)患者腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)心房顫動(dòng)患者升高5～6倍；而且隨著年齡增長(zhǎng)，腦卒中與心房顫動(dòng)的關(guān)系愈加密切，80～89歲的高齡人群中，心房顫動(dòng)相關(guān)腦卒中的發(fā)生率是其他年齡組心房顫動(dòng)患者的4.5倍[8]，有研究報(bào)道56%的心原性腦卒中是由非瓣膜病性心房顫動(dòng)引起[9]。研究發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)患者90%的左心房血栓產(chǎn)生于左心耳，因此，心房顫動(dòng)相關(guān)的腦卒中通常阻塞顱內(nèi)大血管，引起的梗死面積較大，且可反復(fù)發(fā)作，累及多個(gè)血管分部區(qū)域，造成嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損。因此，心房顫動(dòng)是缺血性腦卒中的一個(gè)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 冠心病與腦卒中

據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界上有1/3的人患有心腦血管疾病，每年有1500萬(wàn)人因心腦血管疾病喪生，占總死亡人數(shù)的3/5以上，其致死疾病主要包括腦卒中和冠心病[10]。有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)冠脈病變進(jìn)行SYNTAX積分，積分越高并發(fā)頸動(dòng)脈斑塊的風(fēng)險(xiǎn)越大，腦卒中和冠心病受多種危險(xiǎn)因素共同影響，包括個(gè)人的生活行為方式、飲食方式、相關(guān)疾病史、遺傳史及外部環(huán)境因素等。同時(shí)，冠心病和缺血性腦卒中并發(fā)的第一危險(xiǎn)因素是高血壓，且出血性腦卒中發(fā)病危險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素只有高血壓[11]。Iwasaki等[12]研究也認(rèn)為，亞臨床型冠心病在缺血性腦卒中患者中有較高的發(fā)病率，其中1/4的缺血性腦卒中患者易患冠心病。可見(jiàn)，腦卒中與冠心病存在共同的發(fā)病危險(xiǎn)因素，兩者之間存在一定的內(nèi)在聯(lián)系。

4 冠心病合并心房顫動(dòng)抗栓治療現(xiàn)狀

2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）指南及2014年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）指南強(qiáng)調(diào)抗凝治療是預(yù)防心房顫動(dòng)患者發(fā)生血栓事件的基石，目前臨床主要依據(jù)CHADS2評(píng)分或CHA2DS2-VASc評(píng)分將心房顫動(dòng)患者分為栓塞高危和栓塞低危，對(duì)于栓塞中高危的患者應(yīng)該給予維生素K拮抗劑，對(duì)于栓塞低危的患者應(yīng)給予乙酰水楊酸治療，盡管華法林廣泛應(yīng)用于心房顫動(dòng)患者抗凝治療，但因?yàn)閷?dǎo)致顱內(nèi)出血及消化道出血增加[13]，受藥物及食物的影響較大，需要頻繁檢測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）等因素的存在而得到限制，這些局限性的存在促進(jìn)了新型口服抗凝藥的研發(fā)。研究顯示，PCI后合并心房顫動(dòng)的患者約占5%～21%[14]，而在機(jī)械瓣膜置換術(shù)后、心房顫動(dòng)、周圍血管病、肺栓塞等需要長(zhǎng)期抗凝的患者中，合并冠心病需行PCI比例達(dá)20%～30%[15]。盡管口服抗凝藥在防止心房顫動(dòng)相關(guān)性血栓缺血事件較雙聯(lián)抗血小板治療更有效，但在行PCI的ACS患者中降低支架內(nèi)血栓方面劣于雙聯(lián)抗血小板治療。薈萃分析發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)伴PCI后三聯(lián)治療1個(gè)月主要出血發(fā)生率為2.2%，1年的主要出血發(fā)生率達(dá)4%～12%[16]。WOEST研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，比較需長(zhǎng)期口服抗凝藥的患者行PCI后，雙聯(lián)和三聯(lián)抗栓療效的臨床試驗(yàn)，研究顯示雙聯(lián)治療有較低的出血并發(fā)癥，不增加支架內(nèi)血栓和缺血性腦卒中[17]。

在新型口服抗凝藥問(wèn)世后，處理更為復(fù)雜。2016年注冊(cè)的RE-DUAL PCI研究是達(dá)比加群酯在PCI術(shù)后伴有心房顫動(dòng)患者的應(yīng)用有效性和安全性的研究，2017年ESC公布結(jié)果顯示達(dá)比加群酯組臨床終點(diǎn)不劣于華法林組。ROCKET-AF研究證實(shí)在治療非瓣膜病性心房顫動(dòng)患者利伐沙班15 mg/d或20 mg/d與調(diào)整劑量的華法林相比腦卒中和全身性血栓風(fēng)險(xiǎn)不增加，并且可以降低致死性出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[18]。最近發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的PIONEER AF-PCI研究奠定了新型口服抗凝藥在PCI術(shù)后伴有心房顫動(dòng)患者的基礎(chǔ)[19]。目前，尚無(wú)針對(duì)冠心病PCI術(shù)后合并心房顫動(dòng)患者抗凝抗栓治療的Ⅰ類指征，我國(guó)冠心病PCI術(shù)后合并心房顫動(dòng)抗栓治療指南依從性較低，對(duì)于這類患者的最佳治療方案尚不清楚。

射頻消融是治療非瓣膜性心房顫動(dòng)安全、有效的方式，并且恢復(fù)竇性心律降低了腦卒中和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[20]，已經(jīng)成為治療陣發(fā)性房顫的一線治療。但腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作仍是導(dǎo)管消融術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥，術(shù)后心房顫動(dòng)負(fù)荷與腦卒中的發(fā)生率呈正相關(guān)[21]，另外CHADS2和CHA2DS2-VASc評(píng)分高的患者，導(dǎo)管消融術(shù)后栓塞風(fēng)險(xiǎn)也更高[22]，《2012年美國(guó)心律學(xué)會(huì)（HRS）/ 歐洲心律學(xué)會(huì)（EHRA）/ 歐洲心律協(xié)會(huì)（ECAS）心房顫動(dòng)導(dǎo)管和外科消融專家共識(shí)》提出建議心房顫動(dòng)患者卒中危險(xiǎn)評(píng)估CHADS2或CHA2DS2-VASc積分≥2分的患者房顫消融術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后均存在較高的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)給予抗凝治療。而PCI術(shù)后合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)，有研究報(bào)道射頻消融組較藥物治療組可以降低全因死亡、主要心血管不良事件、腦卒中及再住院率，可見(jiàn)射頻消融治療在PCI術(shù)后合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)的患者仍可獲益[23]。

經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)（LAAC）是臨床預(yù)防非瓣膜病性心房顫動(dòng)患者腦栓塞發(fā)生的新的治療方式，具有較高的有效性和安全性[24]。LAAC的主要適應(yīng)證為：（1）非瓣膜病性心房顫動(dòng)發(fā)生時(shí)間＞3個(gè)月，持續(xù)性心房顫動(dòng)或永久性心房顫動(dòng)患者；（2）年齡＞18歲；（3）CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分；（4）HAS-BLED 評(píng)分≥3分；（5）需長(zhǎng)期服用氯吡格雷和阿司匹林；（6）有華法林應(yīng)用禁忌證或無(wú)法長(zhǎng)期服用口服抗凝藥。PREVAIL研究顯示心房顫動(dòng)患者LAAC后停用口服抗凝藥比例為99%[25]。LAAC后對(duì)于不同的封堵器術(shù)后抗栓策略也存在不同，WATCHMAN封堵器術(shù)后需45天抗凝治療，45天后改為雙聯(lián)抗血小板治療至6個(gè)月，6個(gè)月后改為單一抗血小板治療；ACP封堵器只需單一抗血小板治療至少6個(gè)月[26]。EWOLUTION試驗(yàn)一年隨訪顯示LAAC術(shù)后DAPT治療是安全的[27]，可見(jiàn)PCI術(shù)后伴有心房顫動(dòng)的患者LCCA術(shù)后可以停用口服抗凝藥物，只進(jìn)行PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療，從而降低出血風(fēng)險(xiǎn)，因此LAAC治療或許會(huì)成為此類患者的理想選擇，尤其對(duì)于出血高危患者。

5 小結(jié)

PCI術(shù)后伴有心房顫動(dòng)患者治療仍然是臨床的棘手問(wèn)題，隨著WOEST研究、PIONEER AF-PCI研究、RE-DUAL PCI研究等大型隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果的公布，導(dǎo)管消融術(shù)的發(fā)展以及LAAC技術(shù)的成熟，對(duì)于此類患者的臨床治療不斷優(yōu)化、細(xì)化，有了更多的臨床選擇，因此對(duì)于此類患者的臨床治療更要求個(gè)體化治療，在抗血小板藥、維生素K拮抗劑、新型口服抗凝藥、導(dǎo)管消融及LAAC等治療方式中，取長(zhǎng)補(bǔ)短，選擇適合患者的最優(yōu)化治療方案，共同預(yù)防腦卒中減少出血風(fēng)險(xiǎn)。