晚鈉電流
——中醫藥干預心衰心律失常的新靶點?

劉 璐，劉 靜，高 群，林 謙△

(1. 北京中醫藥大學，北京 100029； 2. 北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078)

盡管醫學界已經在心力衰竭(heart failure，HF)的研究和治療上取得了一定進展，但HF的發病率和死亡率仍居高不下。據統計，在歐美等發達國家約1%～2%的成年人患有HF，70歲以上的人群中HF發病率可高達10%[1]。我國成年人HF的發病率約為0.9%，目前有近600萬HF患者。大約50% HF患者的死亡原因是由室性心律失常引起的心源性猝死[2]，因此干預心律失常是改善HF患者預后的重要措施之一。

在心肌細胞動作電位(action potential，AP)的0時相除極過程中，細胞膜上的電壓門控式的鈉通道被激活，大量Na+順離子濃度梯度迅速進入細胞內，產生強大的瞬時鈉電流(transient sodium current,INa.T)。大多數的鈉通道在去極化后2～3 ms迅速失活，上述失活過程并不完全，在INa.T失活后幾百毫秒時間中，仍有少數的鈉通道持續開放，或者是關閉之后又重新開放[3]。Na+通過這些開放的通道內流進入心肌細胞，在AP平臺期形成一個很小的持續性內向電流，這種INa.T后的持續性內向鈉電流稱為晚鈉電流(late sodium current,INa.L)。

越來越多的研究表明，HF時INa.L電流的增強可明顯影響心肌細胞AP的持續時間，并在早后除極(early afterdepolarization，EAD)和遲后除極(delayed afterdepolarization，DAD)的產生中起到關鍵作用，進而觸發室性心動過速(ventricular tachycardia，VT)和心室顫動(ventricular fibrillation，VF)等惡性致死性心律失常[4]。在HF大鼠的動物模型中，檢測到心室肌細胞中INa.L明顯增大，是正常情況下的2～4倍，因此抑制INa.L可成為治療HF心律失常的藥物新靶點之一[5]。

1 鈉通道和INa.L的生理特性

鈉通道的一個亞型Nav1.5是心臟組織中特定表達的電壓門控鈉通道[6]，Nav1.5由SCN5A基因編碼，當功能區間的親水性孔道開放時，選擇性地允許Na+通過該孔道進入細胞內，這種結構被認為是使Na+通過細胞膜并產生持續性INa.L的關鍵結構[7]。有研究[8]認為，INa.L和INa.T都是由Nav1.5通道所介導，有著相似電壓依賴性,在心肌AP中，INa.T只是在AP最初的數十毫秒開放，形成心肌AP的快速上升支，而INa.L則是平臺期鈉通道通過爆發開放和分散慢開放兩種模式重新開放而產生，因此INa.T和INa.L是同一種通道分別在動作電位的不同時開放而形成。

心肌細胞INa.L屬于電壓依賴式鈉通道電流,具有以下特性：一是INa.L的強度很小，其振幅僅為INa.T的0.1%～1%[9]；二是較低電位時INa.L即可被激活，膜電位為-70mV時INa.L開始激活，膜電位到-50mV時有一半INa.L可激活；二是INa.L通道具有長時間抗失活的特性，INa.L呈現緩慢的時間依賴性失活，在AP平臺期持續開放，其持續時間約10～100 ms，是一種慢電流；四是與INa.T相比INa.L對于利多卡因、河豚毒素等阻斷劑更為敏感，用0.1 μmol的河豚毒素可阻斷INa.L，但此濃度河豚毒素對于INa.T幾乎不產生影響。

2 INa.L增大與心衰心律失常

HF發展過程中，INa.L的異常增加和鈣調蛋白激活蛋白激酶Ⅱ(Calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMK Ⅱ)信號通路的異常激活，在致心律失常的機制研究中較為明確。HF時Ca2+代謝紊亂，細胞內Ca2+聚集，CaMK Ⅱ表達上調且活性升高[10]。現已證實，Nav1.5是CaMK Ⅱ作用的一個重要靶點[11]。Ashpole[12]等發現，HF時CaMK Ⅱ表達上調可磷酸化Nav1.5多個位點，包括Thr-594和Ser-516等，引起心肌鈉通道持續開放，延長INa.L的持續時間，顯著增大INa.L密度，導致除極和復極時間延長，相對有效不應期縮短，VT的風險增加。Wu[13]等通過兔子離體心室肌細胞實驗發現，CaMK Ⅱ抑制劑KN-93可以抑制INa.L的增大。

INa.L增大主要通過兩種途徑增加心律失常的發生，一方面使復極離散度增加，另—方面引起細胞內的鈣超載，繼而導致心功能的受損和心律失常。心肌AP平臺期時，因為細胞膜電阻很高，通過細胞膜的總電流很小，INa.L的增大會直接減低心肌細胞復極儲備能力，導致膜電位不穩定。INa.L的增加明顯延長AP平臺期，使得AP時程波動，增加跨壁復極離散度，誘導局部區域EAD的發生，延長QT間期引起心臟每次搏動之間較大的差異，最終導致尖端扭轉型室性心動過速(torsade de pointes，TdP)的發生[14]。另一方面，HF時心肌細胞的INa.L增強，Na+內流增多導致細胞內的Na+高負荷，激活反向型鈉鈣交換體(Na+/Ca2+exchanger，NCX)，增加反向Na+/Ca2+交換，導致細胞內Ca2+濃度上升[15]。反向型NCX的上調，降低心肌肌質網-鈣泵數量，減少Ca2+釋放通道數目，影響肌漿網對Ca2+的攝取功能，同時肌漿網自發增加釋放Ca2+形成鈣“火花”，共同增加持續舒張期Ca2+的聚集，導致心臟舒張期時細胞內鈣超載[16]。鈣超載使得心肌細胞的電生理發生改變，這種正反饋機制引起惡性循環，最終導致細胞收縮舒張功能障礙、細胞受損和嚴重的心律失常[17]。

3 心衰心律失常的治療

近年來，隨著科技在醫學領域的發展，各種非藥物治療方法，如導管射頻消融、植入型自動復律除顫器(implantable cardioverter defibrillator, ICD)等在HF心律失常的治療中發揮了一定作用。但因醫療機構條件的限制、器材價格昂貴等原因，尚未得到廣泛應用。藥物治療不僅可以單獨治療心律失常，也可以在導管射頻消融或器械治療前后作為補充，ICD治療后也需要藥物治療來減少發電，改善生活質量。

臨床上傳統治療心律失常的西藥具有作用迅速、療效確切等突出優點，但其可能同時具有致心律失常的作用或其他副作用，一些抗心律失常藥物因負性肌力作用使死亡率增加而不能用于HF，影響抗心律失常藥物的應用。Ia類抗心律失常藥物可引起QT間期延長，易誘發TdP，如奎尼丁導致TdP的發生率為2.8%～8.8%，在臨床的使用量已降低[18]。β受體阻滯劑可抑制HF或非HF患者致命VT，能使心源性猝死顯著降低41%～44%，是目前抗心律失常的一線藥物。但其負性肌力、降低心肌收縮率的作用可能加重患者病情。胺碘酮在治療劑量的血漿濃度下，既可有效地阻斷INa.L，且不惡化慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者的心功能，可降低器質性心臟病患者QT間期延長、TdP和心律失常性死亡的風險。但由于其具有復雜的藥物相互作用和很多心外不良反應，而使患者總病死率增加，不作為HF合并非持續VT的常規治療(Ⅲ類，A級)[19]。基于以上這些原因，傳統的抗心律失常藥物在臨床的廣泛應用受到一定限制。

雷諾嗪是第一個被認可并被應用于臨床的INa.L抑制劑，是具有抗心律失常作用的藥物[20]，其對INa.L的抑制是對INa.T抑制作用的38倍。Charles[21]等研究顯示，雷諾嗪可阻滯INa.L，抑制反向型NCX的活動，減輕病理狀態下心肌細胞內鈉依賴的鈣超載，從而減輕心肌的電生理和機械功能障礙，進一步逆轉心律失常和降低心肌損傷。但雷諾嗪無明顯的選擇性抑制晚鈉電流的作用，只是兼有INa.L的抑制作用。其結果在完整的動物體上局灶性VT和多灶性VF的發生中，增強的INa.L仍然起到一定的作用。

4 中藥對心衰心律失常治療及INa.L的抑制作用

心律失常在中醫術語中對應“心悸”“厥證”“心悸”，又分為“驚悸”和“怔忡”，現代研究中多稱為“心悸病”。中醫對“心悸病”有著較為全面的認知和闡釋，中醫針對“心悸病”復雜的病因病機，將其辨證分為心氣不足、心脾兩虛、心腎陽虛、心血瘀阻、氣陰兩虛、痰濁內阻等證型，以中藥施以益氣寧心、補益心脾、溫補心腎、活血化瘀、祛痰化濁等治療方法。隨著對中醫藥抗心律失常的現代研究更加深入，其辨證認識及治療策略也不斷更新和突破。進入21世紀，國內進行了較大規模中成藥治療心律失常的隨機對照試驗，中藥聯合西藥對于各類心律失常的治療均顯示出更為良好的效果[22]。中醫藥在心律失常發作期，可以減少心律失常的發生頻率，在緩解期則可以改善心臟功能及預后。近年來，隨著膜片鉗等實驗科技的發展，心血管活性中藥對心肌細胞膜離子通道的藥理作用研究愈加深入。長期的臨床及實驗研究發現，許多中藥都含有抗心律失常作用的有效成分。實踐證明，選用這些中藥進行臨床抗心律失常治療，不僅符合中醫的理法方藥，而且得到現代藥理的科學驗證。

穩心顆粒是在炙甘草湯的理論基礎上，結合現代制藥工藝研制而成，主要用于治療氣陰兩虛、心脈瘀阻型心律失常，其藥物組成和處方工藝已獲國家發明專利。數十項與鹽酸普羅帕酮、胺碘酮等傳統抗心律失常藥物的臨床對照研究結果表明，穩心顆粒療效確切，未發現治療心律失常化藥無法避免的“致心律失常效應”。劉芹[23]通過隨機對照實驗發現，穩心顆粒聯合美托洛爾緩釋片對CHF合并室性心律失常患者治療后總有效率接近90%，且治療期間不良反應發生率與對照組比較差異無統計學意義。張盼[24]等通過隨機對照實驗發現，穩心顆粒聯合胺碘酮治療HF合并心律失常的臨床療效總有效率高達93.3%，顯著優于對照組。美國杰佛遜大學醫學院Main Line Health心臟中心的研究發現，穩心顆粒有抑制INa.L的作用,這篇研究的最終成果在美國《藥理學和治療學》雜志上發表,其結論為用中國生產的一種具有阻斷離子通道作用的抗心律失常中藥穩心顆粒或胺碘酮喂養的兔子與對照組比較,治療組T波頂點至T波終點間期或T波頂點至T波終點間期與QT間期的比值明顯縮短[25]。XUE[26]等在離體兔左心室肌細胞和楔形心肌塊上檢測穩心顆粒的濃度依賴性電生理效應，發現穩心顆粒可以抑制EAD，延遲DAD，通過選擇性抑制INa.L抑制室性心律失常。且穩心顆粒可以通過調控CaMK II信號傳導調控通路等潛在機制預防HF和心律失常[27]。

中成藥參松養心膠囊在中醫絡病理論的指導下，通過“溫清通補、整合調節”，長期以來一直在臨床上用于治療心律失常，對心臟功能和電生理具有綜合效應。歷時2年的參松養心膠囊治療輕中度HF伴室性早搏隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床循證醫學實驗顯示，與安慰劑相比，參松養心膠囊治療輕中度HF伴室性早搏患者可顯著降低其24 h動態心電圖中室性早搏次數，提高室性早搏下降率，改善心臟功能，且安全性良好[28]。實驗及臨床藥效的多項研究證實，參松養心膠囊可調節自主神經系統，均衡降低心臟電生理，縮短心肌AP時間，提高心率并增強傳導能力[29]。且對HF合并室性心律失常患者具有良好的臨床療效，可明顯改善患者的癥狀以及減少室性心律失常的發生，有效率高達88%～93%[30]。同時，參松養心膠囊具有多離子通道阻滯和作用非離子通道整合調節作用，延長AP復極時間，減少致心律失常的副作用，并具有獨特的抑制雙相折返的作用[31]。安全性評價Meta分析顯示，參松養心膠囊組致心律失常發生率顯著低于胺碘酮和鹽酸普羅帕酮，胃腸道不良反應發生率與西藥比較差異無統計學意義。參松養心膠囊對INa.L的作用有待進一步研究。

炙甘草湯為漢·張仲景治療“脈結代、心動悸”的經驗古方。陳曦[32]等通過《傷寒論》甘草湯證的條文考究，提出炙甘草湯證的核心應是“心動悸”，而“心動悸”應解釋為“心因運動而悸”較為合理。結合現代醫學研究，從中西醫結合觀點來看，張仲景創炙甘草湯的治療重點應為HF，“脈結代”在炙甘草湯證中亦不可或缺，所以其所治的心律失常應與HF有密切聯系。炙甘草湯的臨床應用應是心功能不全，并符合張仲景所述的結或代脈象之一的脈律失常，且屬于中醫“氣陰兩傷，陰陽俱虛”者。臨床研究方面，炙甘草湯聯合胺碘酮治療心肌梗死后CHF伴頻發室性早搏，患者頻發室早、短陣VT及室早二三聯律的發生率明顯減少,且心功能、運動耐量及生活質量提高[33]。作為方中君藥的甘草，其主要成分甘草酸在腸道細菌作用下，最終代謝產生其主要活性成分甘草次酸。實驗表明，甘草次酸能夠改變Nav1.5的活性，有與雷諾嗪相似的阻滯心肌細胞INa.L的作用。18β-甘草次酸可以優先阻斷INa.L而不影響Nav1.5通道結構，在人心房肌細胞，30 μmol/L的18β-甘草次酸可抑制30 nmol/L的ATX-Ⅱ誘導47%的INa.T和87%的INa.L[34]。

關附甲素(guanfu base A, GFA)是由傳統中草藥毛茛科植物屬黃花烏頭的根部分離提取，是我國自主研發的一類二萜類生物堿抗心律失常新藥。GFA是一種以鈉通道阻滯為主的多離子通道阻滯劑和抗心律失常藥物，但不完全等同于現有的Ⅰ類和Ⅲ類抗心律失常藥，其對室性心律失常、心房顫動等療效顯著。在生理及病理情況下，靜脈注射有效劑量GFA，均未對血流動力學產生明顯影響，且無負性肌力和致心律失常作用，不良反應少，臨床使用較為安全[35]。Jin[36]等研究發現，GFA對鈉通道的激活狀態無明顯影響，主要作用于鈉通道的失活態，對INa.T和INa.L均有抑制作用，但對INa.L的抑制大于其對INa.T的抑制，尤其是在INa.L異常增強的病理情況下，其對INa.L產生更強的抑制作用。邵興慧采用全細胞膜片鉗技術評價GFA對兩種SCN5A基因突變中INa.L的作用及其對鈉通道動力學的影響。結果顯示，在無通道蛋白轉運障礙的△KPQ-SCN5A基因突變體中，GFA可以選擇性地抑制INa.L,且對通道蛋白轉運及表達無明顯影響，而GFA對F1473S-SCN5A突變體作用不僅體現在抑制INa，也體現在改善蛋白轉運障礙,其對蛋白轉運障礙的改善引起INa.L的增加超過了GFA對INa的抑制作用,最終表現為INa.T和INa.L均有增加[37]。

白藜蘆醇是中藥虎杖等的主要活性成分，白藜蘆醇在多種心血管疾病中發揮保護作用或者減少心血管疾病的風險[38]。Qian等[39]應用膜片鉗全細胞技術發現，白藜蘆醇能可濃度依賴性抑制正常條件下和由H2O2誘導增大的心肌細胞INa.L，繼而抑制反向型NCX，最終抑制心律失常，從而起到保護心臟的作用。Li[40]等研究發現，白藜蘆醇保護豚鼠心室肌細胞對抗氧化應激誘導的心律失常和鈣超載通過抑制INa.L和ICa-L，減少細胞內氧自由基的生成，預防CaMK II的激活。

5 展望

HF的發生總是伴隨著INa.L的異常增加，整個復極期Na+外流增加，延長了AP時程，這些反過來又參與了HF的發展，并誘發HF相關心律失常的發生，異常增高的INa.L作為HF發生發展的重要一環，在終末期HF患者的病情發展中形成了惡性循環。中醫藥及中西醫結合治療心衰心律失常在臨床療效上得到廣泛肯定。中藥具有多靶點、多層次的特點，INa.L可成為研究抗HF心律失常藥物的新靶點之一,未來應探索、總結療效確切地中藥驗方和中藥單體，更加確切的療效有待大規模臨床試驗的證實。

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