糖尿病并發骨質疏松發病機制的探究

王寒嘯

（廣西北海市人民醫院內分泌科，廣西 北海 536000）

糖尿病性骨質疏松（diabetic osteoporosis，DO）的定義是指在糖尿病的基礎上出現了骨量減少，骨組織顯微結構受損，骨脆性增加，骨強度下降，從而易發骨折，導致患者運動能力下降的一種全身性代謝性骨病[1]。糖尿病人群比正常人群更容易發生骨質疏松已經基本形成共識，其中1型糖尿?。═1DM）對骨密度的影響已經得到了充分的證明，文獻報道，T1DM患者骨量減少和骨質疏松癥患病率高達48%～72%[2]。而2型糖尿?。═2DM）患者的骨密度變化的情況就相對復雜，其中骨量增加、降低或者不變的情況均有文獻報道[3]。但隨著研究的進一步深化以及數據的進一步積累，T2DM也逐步被證實是導致骨質疏松的危險因素，美國國家骨質疏松癥基金會在2014年版的指南中也提到了相關的觀點[4]。本文將進一步探究糖尿病各個因素對骨質的影響。

1 高血糖狀態對骨質的影響

血糖升高是糖尿病的最主要特征，長期的高血糖引起高滲性利尿，使得鈣、磷等電解質排泄增多，腎小管對鈣、磷的重吸收功能受到抑制。低血鈣還會致使甲狀旁腺素功能繼發性增強，甲狀旁腺激素分泌增加，導致破骨活動的增強，骨量減少，骨密度下降[5-6]。另外還有文獻報道[7]，高血糖對成骨細胞具有毒性作用，可以直接加速成骨細胞的凋亡，還會抑制其成熟分化，同時葡萄糖也可以作為原始的能量來源刺激破骨細胞的活性，從而加重骨量的丟失。

2 胰島素對骨質的影響

糖尿病的病理生理表現為胰島素分泌和（或）作用缺陷，而成骨細胞的表面存在著相應的胰島素受體，胰島素可以與受體結合，對骨形成起到調控作用，作用機制主要通過刺激骨細胞核苷的生成，增加骨膠原的合成，增加骨鈣的沉積。文獻報道，把胰島素加入到相同濃度培養基中后，可以使得成骨細胞數目明顯增加，原因是骨髓間充質干細胞（BMSC）可以在胰島素的作用下向成骨細胞分化，并減輕了高血糖對BMSC向成骨細胞轉化的抑制作用[8]。

3 胰島素樣生長因子1（IGF-1）對骨質的影響

IGF-1在成骨細胞以及破骨細胞上均可與其受體結合，從而調節兩種細胞增殖與代謝，是維持兩種細胞之間平衡的重要因素[9]。目前許多研究都證實了IGF-1水平下降是造成骨質疏松的危險因素[10-11]。糖尿病患者在長期的高血糖狀態下，抑制了IGF-1的分泌與釋放，從而影響了骨形成，最終可導致骨質疏松的發生[12]。

4 糖基化終末產物（AGEs）對骨質的影響

眾所周知，長期的高糖狀態可導致AGEs在體內的大量堆積，這是形成糖尿病諸多并發癥的基礎之一。當AGEs與細胞表面的受體結合，通過促進單核/巨噬細胞產生多種炎性因子如白細胞介素（IL）-1、IL-6、TNF、脂聯素等，促進了破骨細胞的活性，加速了骨吸收，對骨質疏松的發展起到了推動作用[13]。同時，AGEs可以引起BMSC的凋亡，阻止其成骨分化，引起成骨作用的降低，促進骨質疏松的發生[14]。

5 糖尿病慢性并發癥對骨質的影響

諸多研究也證實了糖尿病的慢性并發癥對骨代謝是有比較明確的影響的。其中糖尿病微血管病對骨代謝的影響最為明顯和直接。糖尿病血管病變會引起血管分布的改變和血管形態的重構，直接影響骨的血液供應。同時，糖尿病導致毛細血管內皮細胞變性甚至壞死，導致內皮功能下降，血管的通透性發生改變，基底膜增厚，也會進一步增加骨的缺血，加速骨質疏松的發生[15]。糖尿病腎病時因腎小管濾過及重吸收功能損害，引起低蛋白血癥、低鈣血癥等，從而導致骨營養不足，骨生成障礙以及骨破壞增強。而糖尿病視網膜病變主要是因視力下降導致因患者活動減少，骨骼鍛煉及康復收到限制，從而也導致骨質疏松的發生[16]。

6 降糖藥物對骨質的影響

臨床上對骨質影響存在比較大爭議的一類藥物為噻唑烷二酮類藥物（TZDs）。該類藥物能增強過氧化物酶增殖體活化受體γ（PPARγ）的活性，能促使BMSC向脂肪細胞分化，同時抑制成骨細胞分化和生長，從而影響骨形成[7]。有文獻報道，服用噻唑烷二酮類藥物的絕經后女性的骨量較未服用者以每年0.61%的速率丟失，同時還發現此類患者血清骨鈣素水平出現下降[8-9]，所以說TZDs可能會影響糖尿病患者的骨形成。而其他的降糖藥如磺脲類、鈉糖轉運子2（SGLT-2）受體抑制劑等也曾有文獻報道可能會對糖尿病患者的骨量存在威脅[10-11]，但此類觀點尚未得到普遍共識，仍需進一步研究探討。

7 其他因素對骨質的影響

除了上述的因素外，可能還有其他因素與DO的發生有著或多或少的聯系。比如瘦素、性激素、維生素D等激素可能也參與了骨代謝的過程[12]。遺傳因素在DO的發生發展上可能也起到一定的作用[12]。但目前這些學說還沒有比較明確的定論，未來仍需進一步研究。

8 總 結

糖尿病的患病率相當高，糖尿病人群非常龐大，其并發癥危害十分巨大，其中骨的并發癥也是重要的一部分。糖尿病導致骨質疏松的發生是多種因素共同參與的結果，其發病機制相對復雜。糖尿病性骨質疏松的致殘率、致死率也很高，對患者、對家庭以及社會都會帶來沉重的負擔。所以，盡可能的明確糖尿病性骨質疏松存在的發病機制，可以我們對DO及早全面的進行預防和治療，對減少糖尿病患者的骨損害，提高生活質量有著重要的臨床意義。