生物可吸收支架術后早期支架內血栓形成的可能因素及處理

朱永翔、蔡金贊、朱灝綜述，張瑤俊審校

支架內血栓（ST）形成是經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后極為嚴重的并發癥[1]。新一代藥物洗脫支架（DES）和新型抗血小板藥物廣泛使用后，術后1年和2年內明確的ST發生率僅分別為0.5%和0.6%[2]，但其一旦發生仍可造成心肌梗死等后果，有報道稱合并ST的患者死亡率高達20%～25%[3]。

生物可吸收支架（BRS）作為PCI史上第四次變革，有望克服DES永久留存于冠脈血管引起的諸多弊端[4]。但隨著“真實世界”患者臨床數據的積累，發現BRS術后發生ST的風險較高，尤以早期ST為主，且在復雜病變和特殊患者人群中更突出。不過，研究者們也意識到選擇合適的病變和病患、規范BRS置入策略、術后嚴格的抗血小板治療可以減少ST的發生。因此，本文將對BRS術后早期ST形成的可能因素以及臨床處理與預防措施作一綜述。

1　BRS術后早期ST的發生率

根據美國學術研究會（ARC）的定義，ST分為明確的ST、極可能的ST和可能的ST三類。而依據術后發生時間又分為急性（＜24 h）、亞急性（24 h～30天）、晚期（30天～1年）、極晚期ST（＞1年）四種。早期ST包括急性ST和亞急性ST。

BRS時代，早期ST是術后最主要的心臟不良事件之一。作為BRS家族中臨床研究證據最豐富的Absorb BVS，其用于“真實世界”患者人群的治療中，已有多個術后早期ST相關的報道。薈萃分析結果顯示，Absorb BVS術后急性和亞急性ST的總發生率分別為0.27%和0.57%[5]。針對“所有來訪者”的多中心數據顯示，Absorb BVS早期ST發生率為1.8%，且各中心間相似[6]。研究提示，BRS術后出現ST的風險高于新一代 DES（OR=1.99，95% CI： 1.00～3.98，P=0.05），且在術后30天內發生風險最高[7]。此外研究者發現，BRS術后發生明確的ST的平均時間為術后16天，發生早期ST的平均時間為術后3天[8]。由此可見，雖然BRS引領了一種嶄新的治療理念——“血管修復療法”，但其術后ST尤其是早期ST依然是不容忽視的問題。

2　BRS術后早期ST的可能因素

BRS術后發生早期ST的因素是復雜的，結合相關臨床研究報道，我們將BRS時代早期ST形成的可能因素歸納為患者、病變、手術、支架以及抗血小板治療這五種相關因素。

2.1　患者相關因素

無論是使用DES還是BRS，糖尿病、腎功能不全、左心室射血分數降低、血液高凝狀態等均是PCI術后發生早期ST的獨立危險因素。另外，早期ST發生風險在急性冠狀動脈綜合癥（ACS）患者中更高。有研究發現，ACS患者接受Absorb BVS治療后，急性ST的發生率高達1.3%[9]。BVS-EXAMINATION研究的傾向性評分匹配分析發現，接受Absorb BVS治療的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者出現早期ST的風險高于DES（2.1% vs 0.3%，P=0.06）[10]。結合此類患者的特點可以推斷，STEMI患者較高的血栓負荷、斑塊破裂風險以及術后血小板反應性增強都可能誘發ST。此外，患者存在抗血小板藥物抵抗時，其早期ST的風險也會增加。

2.2　病變相關因素

長病變、小血管病變、慢性完全閉塞性病變、分叉病變、存在易損斑塊等均是DES術后發生ST的高危因素[11]。此外，開口病變以及B2/C型病變也和ST的發生密切相關[6]。可以預見，這些復雜高危病變在BRS時代仍易致ST的發生。有報道指出彌漫性長病變造成的遠端血流不暢、易損斑塊存在的斑塊破裂和組織脫垂風險，與BRS術后發生早期ST關系緊密[12]。另外，已有多個BRS置入鈣化病變發生早期ST的病例報道[8，13，14]，總結發現，這可能與鈣化病變患者在BRS術后存在支架彈性回縮和膨脹不全有關。

2.3　手術相關因素

手術操作不當在BRS術后急性ST形成中的作用尤為明顯。基于光學相干斷層成像（OCT）的研究發現[15]，支架置入情況不佳是接受BRS治療的患者發生早期ST的主要原因，具體表現為病變覆蓋不完全、支架絲貼壁不良、BRS重疊段過長等。Cuculi等[8]認為，BRS術后發生早期ST的患者，有50%歸因于手術相關因素（如支架與血管尺寸不匹配、支架膨脹不全、地理丟失）。Floré等[16]分析了1例發生亞急性ST的患者，認為術中偏心斑塊脫垂、BRS膨脹不全等都是該患者發生亞急性ST可能的機制。以上研究或個案報道表明，BRS術后早期ST的發生或多或少與手術相關因素，如支架與血管尺寸不匹配、病變覆蓋不足、支架膨脹不全、貼壁不良、術中血管損傷等有關。

2.4　抗血小板治療相關因素

過早中斷雙聯抗血小板治療（DAPT）是DES術后發生ST的強預測因子[17]。在BRS時代，類似結論也被多個案例驗證[13，18]。另外， Miyazaki等[12]報道了 1 例 STEMI患者置入Absorb BVS后出現急性ST的案例，術前半小時給予阿司匹林負荷劑量及60 mg普拉格雷抗凝。術后2小時，患者復發胸痛，造影證實急性ST形成。該例患者的血小板抑制不佳（普拉格雷使用2小時內僅50%的STEMI患者能實現完全的血小板抑制）是除病變本身和支架因素以外發生急性ST的主要原因。

2.5　支架相關因素

BRS的設計及機械性能與術后早期ST不無干系。同DES相比，BRS更厚的支架絲（約150～180 μm）容易突入管腔擾動血流，造成血液層流丟失，形成振蕩剪切應力區，從而促進血小板激活引起支架絲周圍血栓級聯反應[19]。動物實驗發現，BRS術后的急性炎性刺激也在早期ST中起到推波助瀾的作用[20]。而受支撐力限制，BRS彈性回縮是造成早期ST無法回避的因素之一。Ho等[18]報道中的患者雖堅持規范化DAPT，但術后一周仍出現了BRS節段內ST，OCT比對發現支架膨脹不全可能與BRS彈性回縮相關。Tomaniak等[13]也報道了1例接受Absorb BVS治療的患者，術后36小時的OCT發現支架段被混合血栓阻塞，支架最小管腔面積較術后即刻明顯減小，研究者懷疑支架彈性回縮可能是早期ST的促發因素。因此，實際使用時，BRS的彈性回縮、重疊置入（overlapping）、支架絲突入管腔等需引起介入醫生嚴密關注。

3　BRS早期ST的處理與預防

目前，尚無BRS術后ST的治療共識。對于早期ST的處理，大多可通過血栓抽吸或球囊擴張的方式盡快恢復血流灌注。對于術中BRS斷裂或出現冠狀動脈夾層，補救性置入DES是較好的選擇。但鑒于每位患者早期ST形成機制不同，故需考慮“個體化”的原則，最終的治療方案應綜合影像學發現和臨床情況來定。

BRS與現有DES的置入方法并不相同，優化BRS置入對預防早期ST發生的意義重大。首先，接受BRS治療的患者必須經過嚴格的病變準備和充分后擴張。IT-DISAPPEARS研究（NCT02004730）中，97.9%和96.8%患者進行了病變預處理和后擴張操作，因而早期ST的發生率達到了與新一代DES相當的低值（0.6%）。研究者總結認為正確的置入策略是BRS用于復雜病變患者安全性的重要保證。其次，BRS疊置具有促血栓作用，故應盡量減少BRS疊置的長度，以1mm為佳。最后，多個專家共識[21，22]指出應充分發揮血管內超聲、OCT等在精準評估病變、選擇合適器械、判斷置入效果（膨脹、貼壁、有無斷裂、血管壁損傷）中的優勢，指導BRS用于介入手術。

嚴格的DAPT管理有助于減少BRS術后ST的發生。目前臨床上推薦BRS術后至少維持6個月的DAPT，但也有專家根據TROFI II等研究（NCT01986803）結果強調，接受BRS治療的ACS患者應至少持續12個月DAPT。氯吡格雷低反應的患者，可考慮使用替格瑞洛等新型抗血小板藥物，對于那些無法嚴格堅持DAPT的患者，則不建議置入BRS治療。

4　總結

較高的早期ST發生風險在一定程度上引起了介入專家對于BRS安全性的擔憂，但好在其往往與患者、病變、操作、器械、術后抗凝抗血小板治療等因素有關，具有可預防性和可控性。為避免BRS術后早期ST的發生應從其誘發因素著手，選擇合適的患者和病變、遵循BRS操作原則、嚴格進行DAPT等都是減少BRS術后發生早期ST的重要途徑。同時，也期待隨著器械及手術技術的改進和發展，例如研發更薄支撐力更強的BRS，推出更規范的操作原則，BRS術后早期ST的發生率能進一步降低，達到與新一代DES相媲美的程度。

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