光纖法實時監測不同廠家呋喃唑酮片溶出度

張振興，孫 旭，劉 娜，王寶全?，周玉萍

（1.山東大學，山東 濟南 250000；2.原濟南軍區藥品儀器檢驗所，山東 濟南 250022；3.原蘭州軍區藥品儀器檢驗所，甘肅 蘭州 730060）

呋喃唑酮是一種硝基呋喃類抗生素，可用于治療細菌和原蟲引起的痢疾、腸炎、胃潰瘍等胃腸道疾患。呋喃唑酮為廣譜抗菌藥，對常見的革蘭氏陰性菌和陽性菌有抑制作用，包括沙門菌屬、志賀菌屬、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、金葡菌等。

呋喃唑酮片在國內有532個批準文號，372個生產企業，法定標準最早見于《中國藥典》1977年版二部207頁，在歷年的藥典中逐步提高，現最新標準收錄于《中國藥典》2015年版二部464頁。

光纖藥物溶出度原位過程監測儀已經納入《中國藥典》2015年版部分檢品溶出度檢測方法，本文旨在采用光纖藥物溶出度原位過程監測儀考察一般片劑實時溶出情況，對年度抽檢的5個廠家9批次不同批號的呋喃唑酮片實時溶出情況加以探討。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

光纖藥物溶出度原位過程監測儀（FODT-601.上海富科思公司，以下簡稱光纖溶出儀），紫外分光光度計（島津UV-2450），電子天平（Sartorius SECURA125-1CN，賽多利斯科學儀器有限公司）。

1.2 試藥

呋喃唑酮對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號100466-201202），呋喃唑酮片（5個廠家共9批，其中1個廠家4批，1個廠家2批，其余均為1批）。

2 方法與結果

2.1 檢測波長及光程

選擇稱取呋喃唑酮對照品約10.47 mg，加N，N-二甲基甲酰胺20 mL置200 mL容量瓶中，用水定容至刻度，分別取上述液體5、10、15、20、25、30 mL稀釋至100 mL定容待用，編號依次為1～6號。取4號溶液，置紫外分光光度計進行全波段掃描，發現呋喃唑酮在367 nm處有最大吸收，在550 nm處無吸收，因此選擇367 nm作為檢測波長，550 nm作為參比波長；取各組探頭進行對照試驗，發現5 mm探頭測得對照4溶液度數在0.3～0.7，因此選定探頭為5 mm探頭。

2.2 標準曲線

制備取2.1中1號溶液6杯，置于光纖溶出儀對照品架上，測定6個吸收值；依次取2號、3號、4號、5號、6號溶液，重復操作。直至儀器記錄6個不同濃度的吸收值，使用儀器自帶回歸率計算程序計算溶出曲線，通道一至通道六的回歸方程分別為：

通道一：C=2.6+137A（r=0.9999）

通道二：C=2.6+126.8A（r=1.0000）

通道三：C=1.5+118.2A（r=1.0000）

通道四：C=2.1+131.7A（r=0.9999）

通道五：C=1.3+135.1A（r=1.0000）

通道六：C=2.3+142.4A（r=1.0000）

r均在0.9999以上，可見呋喃唑酮在濃度2.62 μg·mL-1～15.71 μg·mL-1線性關系良好。

2.3 實驗方法

溶出介質用1.3%的十二烷基硫酸鈉溶液，轉速為120 r·min-1，溫度37℃，標準溶出時間為60 min，結束時間以平衡時間為準。

2.4 實驗結果

通過工作站可以直接測定間隔1分鐘的溶出數據，將數據以平滑曲線連接得到藥物實際溶出曲線。5個廠家實時溶出曲線見圖1至圖5。

圖1 廠家A的4個批次間檢品溶出曲線

圖2 廠家B的2個批次間檢品溶出曲線

圖3 廠家C的溶出曲線

圖4 廠家D的溶出曲線

圖5 廠家E的溶出曲線

2.5 溶出曲線比較

圖1顯示廠家A的4個批次的溶出情況，由圖可見，廠家A無論在批間內還是批間之間，差異性均明顯，片劑的溶出速率大致相同，但溶出量不同，差異性較大。廠家B的2個批次差異性也較大，2個批次中最低溶出量73%，最高溶出量103%，極差達到30%。廠家C除1個通道數據偏離外，其他數據較為集中，應為片劑工藝控制最好的廠家。廠家D和廠家E在溶出速率上遠遠低于前3個廠家，且批間差異性也較大。

2.6 f2因子法統計分析

對5個廠家9批檢品進行比較，選取批次最多的廠家A中RSD值最小的一批A1為參比批次，其余批次為評比批次。一般認為，f2因子數在50-100之間，則2批制劑的溶出過程相似或者等似。由統計數據可以發現，廠家B2批次檢品在和廠家E批次檢品在統計學里和廠家A1批次檢品溶出相似度評價為不相似，其余批次制劑與A1批次檢品溶出相似。統計結果顯示，在12分鐘以后，各個批次間溶出基本趨于平衡，其RSD值在不斷減小或者恒定不變，與溶出曲線平衡時間點相對應，而廠家D和廠家E在12分鐘以后溶出RSD值變化也不大，可以看出，在前12分鐘，各個廠家批次的制劑均能溶出絕大部分活性成分，但最終溶出量RSD值卻偏大，雖然符合國內RSD值小于10%的要求，但可以看到，各個片劑的溶出情況卻是不盡相同，不僅體現在同一廠家不同批次的檢品中，也體現在同廠家同批號的檢品。按照藥典方法檢查，得到的結果都是符合要求，但是藥品質量卻不一樣，由此可見，現有的藥品標準不能真正完全控制藥品的質量。

表1 統計分析結果

3 討 論

通過考察5個廠家9個批次的呋喃唑酮片，發現雖然所有片劑均符合《中國藥典》2015年版溶出度檢測規定，但是在溶出曲線上和最終溶出量上差異均很大，說明各廠家的制劑工藝、輔料選擇等關鍵技術環節均有較大差異，該藥品全國生產企業較多，批準文號更多，其質量控制就顯得尤為重要，現有的藥典方法不能很好的控制藥物質量，由于市場上藥品品種多，患病者選擇哪一個廠家的藥物進行對癥治療才能達到最好的療效，應該如何選擇生產廠家，現有的藥品標準并不能給出明確指導方向。這也是我國開展仿制藥一致性評價工作的意義所在，通過一致性評價工作，全面提高我國固體口服制劑的質量，達到優勝略汰的目的，保證病患者用藥質量安全。

[1] C h p (中國藥典).2015(二部):464.

[2] ZHU Bin(朱濱),CHEN Jian (陳堅).Continuous in situ monitoring of the dissolution rate of metronidazole tablets using fi ber –optic chemical sensor.(用光纖化學傳感器連續在位檢測甲硝唑片的體外溶出度).Acta Pharm Sin(藥學學報),1994,29(5):369.