多西他賽聯(lián)合腹腔內(nèi)順鉑熱灌注化療加熱治療晚期卵巢癌的臨床療效與不良反應(yīng)

李艷茹

（吉林省白山市通礦總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，吉林 白山 134300）

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于宮頸癌和宮體癌而列居第三位[1]。具流行病學(xué)顯示，卵巢癌可發(fā)于女性任何年齡，50歲以后居多，因其起病隱匿，不易被發(fā)現(xiàn)，早期癥狀又不明顯，所以一經(jīng)發(fā)現(xiàn)往往已經(jīng)轉(zhuǎn)移[2]。卵巢癌屬于上皮性腫瘤，多發(fā)于盆腔深部，早期并無(wú)典型的臨床癥狀，大部分患者確診時(shí)已在腹腔發(fā)生轉(zhuǎn)移，僅有25%的患者在I期發(fā)現(xiàn)，而III、IV期卵巢癌患者5年生存率則由I期時(shí)的95%降至20%～25%，嚴(yán)重威脅女性生命健康。晚期卵巢癌通常無(wú)法通過(guò)手術(shù)進(jìn)行根治，術(shù)后仍需患者接受放化療等輔助治療措施，臨床中常規(guī)采用多西他賽化療聯(lián)合順鉑進(jìn)行腹腔灌注的措施，雖可改善患者的近期狀況，但對(duì)晚期患者腹腔內(nèi)游離的癌細(xì)胞和殘余的微小病灶并不能徹底清除，患者的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量并不樂(lè)觀[3-4]。由于卵巢癌屬于熱敏感性腫瘤，因此對(duì)晚期患者進(jìn)行腹腔灌注化療的同時(shí)輔以熱療可對(duì)腫瘤進(jìn)行較好的清除作用。本研究通過(guò)多西他賽聯(lián)合腹腔內(nèi)順鉑熱灌注化療加熱治療晚期卵巢癌，并取得較為滿意的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月～2017年3月在我院收治的晚期卵巢癌患者120例，采用隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組和對(duì)照組（每組各60例），其中觀察組患者平均年齡（54.5±2.4）歲，體重指數(shù)（22.7±1.8）kg/m2，病理分期：IIIa期34例，IIIc-IV期26例，病理分型：漿液性囊腺癌14例，黏液性囊腺癌16例，子宮內(nèi)膜樣腺癌17例，混合上皮癌13例；對(duì)照組患者平均年齡（55.1±2.9）歲，體重指數(shù)（23.1±1.6）kg/m2，病理分期：IIIa期35例，IIIc-IV期25例，病理分型：漿液性囊腺癌13例，黏液性囊腺癌17例，子宮內(nèi)膜樣腺癌18例，混合上皮癌12例。2組患者在平均年齡、體重指數(shù)、病理分型和分期等一般資料方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者有細(xì)胞學(xué)和（或）組織學(xué)依據(jù)證實(shí)為卵巢癌，病理檢查結(jié)果符合國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）[5]制定的卵巢癌III-IV期診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期為中晚期階段，且影像學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為卵巢實(shí)質(zhì)性改變，腹腔積液細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為腹膜腔轉(zhuǎn)移所致腹腔積液；②所有患者均進(jìn)行減瘤術(shù)（廣泛全子宮、患側(cè)附件、大網(wǎng)膜、闌尾及雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)）或子宮、雙側(cè)附件切除，患者術(shù)前或術(shù)后評(píng)價(jià)有殘留病灶（≤2 cm）；③患者血常規(guī)、肝功能、腎功能及心電圖檢查正常，且無(wú)化療禁忌；④預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月，且能持續(xù)隨訪2年；⑤患者體力狀況評(píng)分（performance status，PS）小于3分；⑥患者意識(shí)清楚，無(wú)精神或神經(jīng)性疾病；⑦患者及家屬同意簽署知情同意書(shū)。排除指標(biāo)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)檢查證實(shí)為其他腫瘤，且病理檢查在I-II期的患者；②預(yù)計(jì)生存期低于3個(gè)月；③患者血常規(guī)和（或）肝腎功能異常，存在化療禁忌；④患者及家屬未在知情同意書(shū)上簽字。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組方法

對(duì)照組患者給予多西他賽靜脈化療聯(lián)合腹腔內(nèi)順鉑熱灌注化療，多西他賽滴注前1天肌注地塞米松5.0 mg，并進(jìn)行常規(guī)的保肝、補(bǔ)液等對(duì)癥治療，化療前30分鐘對(duì)患者進(jìn)行預(yù)處理，給予患者西咪替丁、苯海拉明、地塞米松，患者治療第1天靜脈滴注多西他賽75 mg/m2，并常規(guī)給予鹽酸托烷司瓊進(jìn)行止吐。治療過(guò)程中，嚴(yán)格對(duì)患者生命體征進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以防過(guò)敏性休克的發(fā)生。患者進(jìn)行多西他賽滴注后進(jìn)行順鉑腹腔穿刺灌注化療，穿刺前盡量排盡腹水，B超引導(dǎo)下穿刺成功后，腹腔內(nèi)灌注45℃生理鹽水1800 ml＋順鉑60 mg。灌注完畢后每15分鐘協(xié)助患者及時(shí)變換體位1次，使藥物在腹腔內(nèi)充分均勻分布，并嚴(yán)密觀察患者反應(yīng)。

1.3.2 觀察組方法

觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予全身熱療，根據(jù)CT、MRI定位及患者的體厚選擇適合的極板及水袋。使用HG-2000體外高頻熱療機(jī)（廣東省珠海市和佳醫(yī)械設(shè)備有限公司生產(chǎn)）對(duì)患者進(jìn)行熱療，適當(dāng)安置患者，測(cè)溫線放置患者肛門(mén)并控制溫度為43℃，熱療時(shí)間60～90分鐘。為防止溫度過(guò)高對(duì)患者造成燙傷及脂肪硬結(jié)的發(fā)生，使用冰袋對(duì)患者臍部以下脂肪及手術(shù)瘢痕進(jìn)行保護(hù)。

每次熱灌注化療之后進(jìn)行1次熱療，并在3天后單獨(dú)進(jìn)行1次熱療，21天為1周期，2組患者均進(jìn)行6～8周期的治療并評(píng)定效果。

1.4 療效評(píng)定指標(biāo)

對(duì)2組患者近期、遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)進(jìn)行觀察對(duì)比。①近期療效：采用RECIST指南的實(shí)體腫瘤評(píng)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進(jìn)展（PD），其中CR：患者經(jīng)治療后病灶及腹水完全消失并維持4周以上；PR：患者經(jīng)治療后病灶縮小和（或）腹水改善大于50%并達(dá)4周以上；SD：患者經(jīng)治療后病灶縮小或腹水改善小于50%，或病灶增大或腹水增加小于25%并達(dá)4周以上；PD：患者經(jīng)治療后病灶增大或腹水增加大于25%或出現(xiàn)新的病灶，臨床有效率（%）=（CR＋PR）/總例數(shù)×100%，臨床受益率=（CR＋PR＋SD）/總例數(shù)×100%。②遠(yuǎn)期療效：治療后對(duì)患者隨訪1～2年，對(duì)患者治療后復(fù)發(fā)情況、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（TTP）、總生存時(shí)間（OS）進(jìn)行記錄。③不良反應(yīng)：采用世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)一制定的抗癌藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05。

2 結(jié) 果

2.12組患者近期療效的比較

對(duì)2組患者近期療效進(jìn)行記錄、對(duì)比，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進(jìn)展（PD）。其中觀察組臨床有效率（81.67%）明顯高于對(duì)照組（35.00%），觀察組臨床受益率（95.00%）高于對(duì)照組（78.33%），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05%）。見(jiàn)表1。

表12組患者近期療效的比較 [n（%）]

2.22組患者遠(yuǎn)期療效的比較

對(duì)2組患者治療后復(fù)發(fā)情況、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（TTP）、總生存時(shí)間（OS）等遠(yuǎn)期療效進(jìn)行記錄、比較。其中觀察組復(fù)發(fā)人數(shù)明顯低于對(duì)照組，且觀察組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（TTP）、總生存時(shí)間（OS）明顯優(yōu)于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表22組患者遠(yuǎn)期療效的比較

2.32組患者不良反應(yīng)的比較

對(duì)2組患者治療期間白細(xì)胞減少、肝功能損害、消化道反應(yīng)、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)進(jìn)行記錄對(duì)比，其中觀察組出現(xiàn)的不良反應(yīng)人數(shù)與對(duì)照組無(wú)明顯差異，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表32組患者不良反應(yīng)的比較

3 討 論

卵巢是女性生殖器官中腫瘤好發(fā)的部位，其組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性使得卵巢癌的早期診斷方法不夠完善，且卵巢癌早期癥狀并不明顯，因此約70%的患者在發(fā)現(xiàn)卵巢癌時(shí)已處于晚期（III、IV期）[6]。據(jù)調(diào)查顯示，近年來(lái)卵巢癌發(fā)病率以每年0.1%的速度增長(zhǎng)，并隨年齡的增長(zhǎng)而逐漸提高。卵巢癌雖在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中位于第三，但其死亡率卻居于首位，嚴(yán)重威脅女性的生命健康[7]。目前，對(duì)于卵巢癌的治療主要還是手術(shù)、化療等手段為主，隨著近年來(lái)醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，分子靶向藥物、激素治療、納米治療等手段均發(fā)揮一定的療效。對(duì)于晚期卵巢癌患者的治療主要采用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和術(shù)后以鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療方案，晚期卵巢癌常見(jiàn)轉(zhuǎn)移至腹腔、盆腔，并伴有癌性腹水，由于這一特性，晚期卵巢癌腹腔化療是治療過(guò)程中重要的手段，雖有一定的療效，但在治療后3年內(nèi)60%～75%的患者復(fù)發(fā)，影響患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量[8-9]。卵巢癌復(fù)發(fā)后再治愈的可能性極小，因此對(duì)于晚期卵巢癌患者的治療以控制病情、緩解癥狀、延長(zhǎng)生存期、提升高生活質(zhì)量為主要目的。

2013年NCCN指南顯示，卵巢癌經(jīng)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘留少量腫瘤的患者適合腹腔化療[10]。多西他賽為第二代紫杉醇類(lèi)半合成抗腫瘤藥物，其作用機(jī)制為促使微管蛋白聚合，阻止微管的解離，使細(xì)胞停滯于G2和M期，進(jìn)而達(dá)到抑制癌細(xì)胞有絲分裂和增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的目的，同時(shí)多西他賽還具有抗侵襲、抗轉(zhuǎn)移的作用。臨床藥理學(xué)研究證實(shí)多西他賽抗腫瘤活性?xún)?yōu)于紫衫醇，且與鉑類(lèi)抗癌藥物有協(xié)同作用，因此被廣泛用于卵巢癌的晚期轉(zhuǎn)移靜脈化療[11]。順鉑為鉑金屬絡(luò)合物，通過(guò)產(chǎn)生烷化結(jié)合物對(duì)機(jī)體DNA鏈內(nèi)與鏈間結(jié)構(gòu)發(fā)揮作用，從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制與合成，因其可通過(guò)患者靜脈注射和腹腔灌注發(fā)揮作用，因此順鉑是目前卵巢癌化療的常用藥物[12]。腹腔化療是將化療藥物直接灌注至腹膜腔，使腫瘤部位的濃度增加以提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。因卵巢癌種植性轉(zhuǎn)移的生物學(xué)、腹腔解剖學(xué)及腹腔藥代動(dòng)力學(xué)的特性，使得多西他賽聯(lián)合順鉑熱灌注化療具有維持時(shí)間長(zhǎng)、藥效濃度大等特點(diǎn)，但總體療效并不明顯[13]。20世紀(jì)80年代Spratt等[14]首次對(duì)腹腔熱灌注化療進(jìn)行報(bào)道，自此國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行大量研究，通過(guò)廣泛的臨床研究發(fā)現(xiàn)，腹腔熱療灌注聯(lián)合熱療可增加藥物的抗癌效果，并且降低藥物引起的不良反應(yīng)。腹腔熱灌注化療聯(lián)合射頻熱療通過(guò)熱療機(jī)對(duì)腫瘤局部進(jìn)行加熱，使溫度達(dá)到有效治療溫度（約43℃）并維持一定的時(shí)間，既加速腫瘤凋亡又可維持正常組織狀態(tài)，熱療可增加腫瘤細(xì)胞的通透性，加速化療藥物進(jìn)入細(xì)胞，從而使腫瘤細(xì)胞發(fā)生不可逆損傷，抑制腫瘤細(xì)胞的修復(fù)。同時(shí)，熱療可迅速增加化療藥物的濃度并維持更長(zhǎng)時(shí)間，起到較好的協(xié)同作用。

本次研究發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床有效率（81.67%）及臨床受益率（95.00%）高于對(duì)照組，說(shuō)明多西他賽聯(lián)合腹腔內(nèi)順鉑熱灌注化療加熱治療可對(duì)卵巢癌病灶及腹水進(jìn)行有效的控制，溫度的增加促使細(xì)胞代謝加速，協(xié)同化療藥物的作用可起提高治療效果。觀察組復(fù)發(fā)人數(shù)明顯低于對(duì)照組，且無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（TTP）及總生存時(shí)間（OS）明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明腹腔熱療灌注聯(lián)合熱療可對(duì)腹膜腔內(nèi)游離的癌細(xì)胞和殘余的微小病灶較為徹底的進(jìn)行清除，減少?gòu)?fù)發(fā)的可能，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，提高患者生活質(zhì)量。不同的化療方案對(duì)患者進(jìn)行治療均可導(dǎo)致白細(xì)胞下降、肝腎功能受損及消化道不良反應(yīng)，2組患者通過(guò)不同的治療方法產(chǎn)生的不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且產(chǎn)生的不良反應(yīng)患者均可耐受、恢復(fù)，但腹腔熱療灌注聯(lián)合熱療所產(chǎn)生的遠(yuǎn)期效果優(yōu)于對(duì)照組，因此可對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生積極作用，與劉凱[15]等人研究結(jié)果相似。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合腹腔內(nèi)順鉑熱灌注化療加熱療可明顯改善患者治療效果，治療效果安全、有效，并可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，減少?gòu)?fù)發(fā)，且不良反應(yīng)患者可耐受。雖本實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)腹腔熱療灌注聯(lián)合熱療對(duì)于晚期卵巢癌的治療有較為顯著的療效，但由于樣本量不同，值得進(jìn)一步進(jìn)行大量樣本隨機(jī)研究。對(duì)于卵巢癌腹腔化療的問(wèn)題目前仍存在不少問(wèn)題有待解決，如何根據(jù)患者情況選擇最優(yōu)化療方案，最佳置管時(shí)機(jī)及療程，如何提高化療藥物的作用效果，熱療機(jī)的更新改進(jìn)等一系列問(wèn)題有待大量臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行研究解決。

[1] 張 群,楊麒麟.全身靜脈和腹腔熱灌注雙途徑化療聯(lián)合體外熱療治療晚期卵巢癌的療效觀察[J].醫(yī)學(xué)美學(xué)美容(中旬刊),2015,24(02);28-29.

[2] 張 瑜.晚期卵巢癌患者應(yīng)用順鉑腹腔灌注聯(lián)合多西他賽靜脈化療的臨床研究[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2016,13(11):1539-1541.

[3] 周?chē)?guó)成.順鉑腹腔灌注聯(lián)合多西他賽靜脈化療方案在晚期卵巢癌患者中的應(yīng)用效果比較[J].癌癥進(jìn)展,2016,14(03):280-282.

[4] 譚文福,張 帆.腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療治療晚期卵巢癌療效觀察[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2015,36(01):66-68+128.

[5] Ansaloni L,Agnoletti V.Evaluation of extensive cytoreductive surgery and hyperthermicintraperitoneal chemotherapy (HIPEC) inpatients with advanced epithelial ovarian cancer[J].2012, 22(5):778-785.

[6] 鄭連喜.多西他賽聯(lián)合腹腔熱灌注化療加熱療治療晚期卵巢癌[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù),2014,(06):733-735.

[7] 魯 亮,李 杭,楊飛月,等.多西他賽聯(lián)合順鉑或洛鉑腹腔灌注治療晚期卵巢癌合并腹水療效比較[J].黑龍江醫(yī)學(xué),2014,(06):633-635.

[8] 梁秀菊,楚慧麗,王 俊,等.多西他賽聯(lián)合腹腔熱灌注化療加熱療治療晚期卵巢癌[J].中國(guó)腫瘤臨床,2013,(17):1051-1054.

[9] 黃麗紅,俞超芹,翟東霞,等.多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑治療復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌的療效觀察[J].中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志,2015,01(01):65-67.

[10] 陳艷瓊,劉亞林.多西他賽聯(lián)合卡鉑加腹腔灌注化療治療晚期卵巢癌合并腹水24例臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2011,09(09):101-102.

[11] 張建女.順鉑、多西他賽靜脈化療在中晚期卵巢癌圍手術(shù)期中的應(yīng)用探討[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2015,13(7):136-137.

[12] 王俊芳,崔 萍,毛 莉,等.腹腔熱灌注化療、體外射頻深部熱療、免疫治療三位一體綜合治療在晚期卵巢癌中的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,2015,07(07):47-48.[13] 譚文福,張 帆.腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療治療晚期卵巢癌療效觀察[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2015,36(01);66-68.

[14] Hirohashi Y,TorigocT,MariyaTA,et al.HLA class I as a predictor of clinical prognosis and CTL infiltration as a predictor of chemosensitivity in ovarian cancer[J].Oncoimmunology,2015,04 (05):100-107.

[15] 劉 凱,毋永娟.多西他賽聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注治療惡性腹水的療效[J].包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2017,(02):1-2+8.