肩袖損傷生物學修復的研究進展

王增亮，許海委，欒雅靜，徐寶山，楊強，陳德生

肩袖是肩關節的重要組成部分，是由岡上肌肌腱、岡下肌肌腱、肩胛下肌肌腱和小圓肌肌腱組成的袖套狀結構，對維持肩關節的穩定及活動起到重要作用［1］。肩袖損傷是一種臨床常見疾病，多發于中老年人，是引起肩關節疼痛的主要原因之一，常常導致肩關節疼痛、活動受限，嚴重影響患者的生活質量。肩袖損傷往往無法自愈，需要臨床干預，其治療方法分為保守治療和手術治療，據文獻報道手術治療可以取得顯著的效果，疼痛緩解率可以達到85%～95%以上［2］。其中關節鏡手術以其創傷小、出血少、術后并發癥少等優點，成為治療肩袖損傷的主要手術方式。但近期研究顯示手術治療的結果為反應性瘢痕形成，而不是正常解剖結構的生物學修復、形成正常的腱-骨止點［3］。這種反應性瘢痕組織富含Ⅲ型膠原，傳遞載荷和分散應力的功能較天然的腱-骨止點明顯減弱，因此容易發生修復失敗或肩袖再次撕裂，尤其對于大的肩袖撕裂，失敗率仍然較高［4］。為了促進肩袖肌腱組織再生，研究者嘗試應用新的生物學方法修復肩袖損傷，包括應用生長因子、富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）和干細胞。本文就生長因子、PRP和干細胞在治療肩袖損傷方面的研究進展作一綜述。

1 生長因子

生長因子是一組細胞因子及蛋白，由炎性細胞、血小板和成纖維細胞產生，具有調控細胞生長及分化的作用。肩袖損傷后的愈合過程經歷炎癥反應期、修復期及重塑期3個時期［5］，修復期內的某些生長因子能夠促進細胞增殖和基質分泌，包括血小板衍生因子（platelet derived growth factor，PDGF）、轉化生長因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）、堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）等［6］。研究者對上述生長因子進行了大量的體外研究及動物研究，證實其在肩袖修復過程中發揮著重要作用。

PDGF是由血小板和平滑肌細胞產生，由A、B兩條鏈構成，存在3個亞型，即PDGF-AA、PDGFAB和PDGF-BB，其中PDGF-BB能夠促進細胞分裂、增加細胞外基質合成，是目前大多數研究的對象。Kobayashi等［7］研究了大白兔岡上肌肌腱全層損傷后PDGF-BB的表達情況，結果顯示PDGF-BB的表達高峰出現在肌腱損傷后的7～14 d，即炎癥反應期的終末期和修復期的早期，提示PDGF-BB在肩袖損傷的修復期發揮重要作用。Tokunaga等［8］用含PDGF-BB的明膠水凝膠修復大鼠肩袖損傷，12周后損傷肌腱的膠原纖維排列重新恢復、力學性能明顯提高。Hee等［9］將富含重組人PDGF-BB的Ⅰ型膠原支架植入損傷部位修復羊肩袖損傷，12周后與對照組（單純縫合）和高劑量PDGF-BB組（500μg）相比，低、中劑量 PDGF-BB 組（75μg、150μg）取得了更好的生物力學強度和解剖形態。雖然對于PDGF-BB的使用劑量、給藥方式（單純注射、使用支架載體進行釋放等）仍存在爭議，以上研究表明PDGF能夠改善膠原纖維排列、增加力學強度、有助于促進腱-骨愈合。

牛頓早有名言“如果我所見的比笛卡爾要遠一點，那是因為站在了巨人的肩膀上”，大量的研究表明知識對學生數學創造性表現的重要性[20]．龐加萊和阿達瑪則從數學創造機制上進行了解釋．他們認為數學創造本質上就是組合和選擇[21]．處理數學問題時，人利用頭腦中已有的數學概念和思想形成無數個可能的組合，再在眾多組合中選擇少數有價值的組合．顯然，頭腦中擁有的數學概念和思想越多，產生的組合也越多，獲得成功創造的可能性也越大．創造力研究領域有所謂的“十年法則”，即通常需要在一個領域勤奮工作及研習至少10年才可能產生真正有創意的作品．

TGF-β能夠調節細胞增殖、細胞分化和基質合成，在肌腱和韌帶修復中發揮重要作用［10］。TGF-β包括 3 個亞型：TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3。胎兒創傷以無瘢痕愈合為主，TGF-β3 的表達水平高［11］；成人傷口愈合的主要形式為瘢痕組織形成，TGF-β1和TGF-β2的表達水平高、TGF-β3的表達水平低。由于成人的愈合環境缺乏TGF-β3，外源性應用TGF-β3有望能夠改善肩袖損傷部位的局部微環境、促進無瘢痕修復及肩袖愈合。因此，研究者對TGF-β3在肩袖修復中的作用進行了系列研究。Kim 等［12］采用滲透壓泵給藥方式將 TGF-β1、TGF-β3分別輸送至腱-骨插入點修復大鼠岡上肌損傷，結果顯示TGF-β1增加Ⅲ型膠原的合成、降低力學性能，與瘢痕愈合反應相符。TGF-β3組與對照組（泵入生理鹽水）相比，組織學和生物力學無明顯差異。此研究結果證實了TGF-β1介導瘢痕愈合反應，而TGF-β3組結果無明顯改善，可能與給藥方式有關。Manning 等［11］采用肝素/纖維蛋白將 TGF-β3輸送至腱骨插入點修復鼠岡上肌損傷，結果證實TGF-β3能夠通過增加炎癥反應、新生血管、細胞增殖來加速腱-骨愈合，改善力學性能。Kovacevic等［13］通過可注射的鈣-磷酸鹽基質將TGF-β3輸送至岡上肌腱骨表面進行修復，4周后修復點力學強度增加，Ⅰ/Ⅲ型膠原比例更加理想。上述研究結果證實TGF-β3能夠促進術后腱-骨愈合，但需要使用合適的給藥方式。

bFGF能夠促進成纖維細胞合成膠原蛋白，誘導毛細血管內皮細胞的增生，促進血管生成。肩袖損傷后，bFGF 于 5～9 d 達到高峰［14］。多項研究表明bFGF體外可促進肩袖肌腱細胞的增殖和膠原分泌，體內可增強肌腱愈合強度、促進腱-骨重塑。Ide等［15］在大鼠肩袖損傷模型中局部給予bFGF，術后2周肌腱的生物力學強度明顯增加。隨后Ide等［16］利用脫細胞的真皮基質作為生物支架復合bFGF修復大鼠肩袖損傷，脫細胞真皮支架的應用延長了bFGF的作用時間，提供了更為長效的作用，術后第6周和第12周腱-骨止點肌腱的成熟度以及極限載荷強度明顯增強。

對于PRP在肩袖修復中的作用仍存在爭議，考慮與各研究存在較大的差異性有關，如實驗設計證據等級不同、PRP種類不同、生長因子濃度和分解酶含量不同。根據PRP中是否含白細胞、應用時是否被活化，PRP可以分為不同的種類（同上）。同時，PRP制備過程存在較大差異，包括收集自體血液的體積、血液離心的速度和時間、激活劑、是否含白細胞、血小板和生長因子最終的濃度等。此外，不同研究的手術方法和康復方案也存在差異，如手術采用單排固定或雙排固定，康復方案采用標準的或快速的。Randelli等［6］對各項研究進行總結比較PRP組和對照組再次撕裂發生率之間的差異，結果顯示2組再次撕裂發生率分別為31%和37%，差異無統計學意義。Chahal等［23］將各研究分層后再分析，結果顯示，小、中型肩袖損傷PRP組和對照組再次撕裂發生率差異顯著（PRP組為 7.9%，對照組為26.8%）。部分研究者還對PRP是否會繼發感染進行了分析。Bergeson等［24］研究顯示，用P-PRF處理的患者感染率為12%，而對照組為0，但差異無統計學意義。且其他研究中PRP組和對照組之間感染率、并發癥發生率之間均未見明顯差異。

研究表明血小板釋放的生長因子，包括PDGF、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、TGF-β 等能夠促進肌腱細胞增殖、細胞外基質的合成。Kelly等［18］從羊岡下肌分離提取肌腱細胞，并用PRP培養，發現細胞的增殖能力增強。Hilber等［19］研究了PRP對人肌腱細胞的影響，結果顯示PRP不僅能夠促進肌腱細胞增殖，并且能夠拮抗潑尼松龍抑制肌腱細胞增殖的作用。Sengodan等［20］通過超聲引導下注射PRP治療患者部分肩袖損傷，于8周、3個月進行隨訪，結果顯示患肢疼痛明顯降低，肩關節功能明顯改善。然而，部分研究表明PRP對肩袖損傷修復無明顯促進作用。Charousset等［21］采用PRP輔助關節鏡下修復巨大肩袖撕裂，臨床結果與對照組（不使用PRP組）無明顯差異，且2年內再次撕裂發生率無明顯差異。同樣，Zhang等［22］進行了隨機對照研究，關節鏡下修復肩袖損傷時局部注射PRP，結果顯示PRP的應用并沒有顯著改善患者的疼痛及患肢的功能。

2 PRP

干細胞是一類具有自我更新潛能的未分化細胞，能夠在特定的條件下分化成為多種細胞類型。干細胞可以分為胚胎干細胞和成體干細胞。由于胚胎干細胞的來源涉及倫理學問題，所以其應用受到限制，目前臨床干細胞相關研究最多的為成體干細胞。

目前，對于各種生長因子在肩袖修復中的作用已經進行了大量的體外研究及動物研究，各種生長因子的給藥劑量、時間、方式仍存在爭議，需要進一步探討。此外，生長因子促進肩袖修復的作用機制需要進一步深入研究。

5.社會技術人才的利用。在職務犯罪調查信息建設過程中，不可避免地需要社會上技術人才的智力和技術的支援。但是，目前我國信息過程中的特殊專業領域市場化管理法律規范存在缺失的情況，需要通過細化的專業領域在市場化方面積累規范性管理經驗，同時也從信息化建設的源頭保證信息安全。

程序未終結說認為在具有既判力的終局裁判未獲確定之前，即法院未對原告的訴訟請求做出最終回應之前，案件的程序方面仍然在持續，在案件的實體方面作為雙方實體爭議解決基準也尚未形成，故法律應當賦予原告撤銷申請審判的權利。[3]由此不難看出，程序未終結說實質是以完整的訴訟程序是否終結作為判斷原審原告是否享有撤回起訴權的標志。

3 干細胞

PRP是通過全血離心去除紅細胞后獲得的、血小板含量高于全血的液體血漿成分，具有促進組織修復和再生的作用。國外學者根據PRP中白細胞和纖維蛋白含量不同將PRP分為四類：純PRP（pure PRP，P-PRP）、富白細胞 PRP（leucocyte-rich PRP，L-PRP）、純富血小板纖維蛋白（pure plateletrich fibrin，P-PRF）、富白細胞和血小板纖維蛋白（leucocyte-rich platelet-rich fibrin，L-PRF）［17］。根據PRP被活化方式可進一步分為體外被凝血酶和/或鈣活化、體內被內源性膠原活化［17］。

雖然部分研究結果存在爭議，但小、中型肩袖損傷應用PRP能夠降低再次撕裂的發生率。因此，對于關節鏡下修復小、中型肩袖損傷PRP可能會起到促進愈合的作用。

近年來肌腱干細胞（tendon derived stem cells，TDSCs）的出現也逐漸成為研究熱點。Bi等［31］首次在小鼠髕腱和人腘繩肌腱中發現肌腱干細胞。隨后，越來越多的研究證實動物和人的肩袖組織中可以獲取肌腱干細胞。Nagura等［32］從9例患者的肩袖肌腱成功分離具有MSCs特征的細胞。Utsunomiya等［33］從4種肩關節組織中分離了MSCs：盂肱關節滑膜、肩峰下滑囊、肩袖肌腱和大結節止點，其中肩峰下滑囊是肩袖撕裂時獲取MSCs的推薦部位。

成體干細胞中能夠分化成為各種形式間充質組織的干細胞被稱為間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs），其能夠分化成的間充質組織包括骨、軟骨、肌腱、韌帶和脂肪等［25-26］。由于骨髓獲取方便、對機體創傷小，骨髓間充質干細胞（bone marrow-derived mesenchymal stem cells，BMSCs）被廣泛應用于臨床，其中髂嵴是獲取BMSCs的主要部位［27］。有研究表明，在適當的條件下BMSCs可分化為肌腱組織。Le等［28］獲取大鼠BMSCs，通過GDF-8誘導可成功分化成為肌腱樣細胞。Voss等［29］在關節鏡下肩袖修復術中成功從肱骨近端獲取BMSCs，獲取的BMSCs有望用于修復同一患者的肩袖損傷，促進腱骨愈合。此外，Voss等［30］通過關節鏡下肱骨近端骨髓穿刺獲得了大量的BMSCs，具有較好的可重復性。上述研究表明，在關節鏡下肩袖修復術中可成功獲取BMSCs，而不用穿刺其他的身體部位（如髂嵴）或者第2次手術，使得BMSCs在肩袖損傷中的應用更加方便。

回到五連后，他就幫著母親一起操持家務和地里的農活。那段時間，連隊支部和領導給予他很大的幫助，在單位領導的勸說和幫助下，他于1991年開始，參加了連隊的土地承包，成為一名光榮的兵團職工。連隊支部和領導考慮到他個人身體狀況，在工作上和生活上給予了他很多的幫助和關心。在每年的土地承包上，連隊在政策上給予他一定的優惠和傾斜，讓他承包了40畝土質條件較好的條田。這些他都默默記在了心里，不止一次地對自己說：“張自立啊，你可一定要爭氣呀，就是為了這些幫助過自己的人們，也一定要好好地努力工作！”

深更半夜的，就聽咣當一聲，窗戶被石頭砸壞了。越秀挺著肚子，慢騰騰地出來，卻找不著人。她家有五畝玉米，玉米熟了，能掰了，誰知一夜過來，被人掰光了，更氣人的是，這些玉米都被扔河里了。

MSCs修復肌腱的能力已經在多種動物模型中得到驗證。2009 年，Gulotta 等［34］研究了 BMSCs在修復肩袖損傷中的作用，研究者對80只鼠進行單側岡上肌的分離和修復，其中10只鼠從自體長骨獲取BMSCs并注射到損傷部位，結果顯示BMSCs注射組與對照組（單純肩袖修復、無干細胞注射）組織結構、力學性能無明顯差異，認為修復部位可能缺乏誘導干細胞分化的細胞或分子信號，所以單純MSCs不能促進肩袖損傷模型的腱-骨愈合，可能需要額外的分化因子。Omi等［35］將BMSCs接種到多層片狀肌腱支架（multilayer tendon slices，COMTS）植入大鼠岡上肌損傷部位進行修復，6周后，岡上肌肌腱的力學強度及剛度明顯增加。Shen等［36］使用絲素蛋白-膠原支架復合自體跟腱干細胞促進兔肩袖修復，并與空白支架修復對比，4周和8周后細胞支架復合組植入點無排斥反應，并且可以看到成纖維細胞長入、淋巴細胞浸潤減少，12周后結構和力學性能明顯優于空白支架組。

部分研究者進行了臨床研究，將患者自體BMSCs應用于肩袖損傷，觀察其安全性及臨床效果。Ellera Gomes等［37］對14例肩袖完全撕裂的患者進行了研究，術前從患者髂嵴獲取BMSCs，術中肌腱邊緣經骨縫合后將自體BMSCs注射到肌腱邊緣，術后隨訪12個月以上，MRI顯示14例患者肌腱是完整的；該手術技術術后1年再斷裂率為25%～65%（根據損傷直徑不同），而此研究中只有1例患者術后1年出現疼痛和力量減弱。這項研究樣本例數少，很難斷定BMSCs對肩袖損傷具有輔助治療作用，但是能夠證實應用自體BMSCs治療肩袖損傷是安全的。Hernigou等［38］同樣研究了BMSCs在人肩袖修復中的作用，研究納入90例肩袖損傷患者，研究組（45例）在行關節鏡下單排縫合時輔助注射濃縮BMSCs（取自自體髂嵴），對照組（45例）單純縫合，術后6個月超聲和MRI顯示，研究組100%愈合，對照組只有67%患者達到愈合，提示BMSCs能夠提高愈合率；此外，術后10年研究組87%的患者肩袖仍然完好，而對照組只有44%的患者肩袖保持完好，提示BMSCs的應用能夠降低肩袖再次撕裂的發生率；此研究還發現BMSCs注射量少的患者肌腱完整性差，因此BMSCs的數量與肩袖愈合效果相關?？傊?，此研究結果支持輔助使用BMSCs修復肩袖損傷，因為BMSCs能夠提高愈合率、降低再次撕裂發生率。

4 結論

生長因子、PRP和干細胞的應用為肩袖修復提供了一種新的治療方法。生長因子能夠促進肩袖修復，但各種生長因子的給藥劑量、時間、方式仍存在爭議，多種生長因子同時應用對肩袖愈合的影響需要進一步深入研究。應用PRP修復肩袖損傷的研究結果存在爭議，但對于小、中肩袖損傷PRP效果確切，能夠提高愈合率。干細胞能夠促進肌腱愈合，臨床研究證實手術修復人肩袖損傷時輔助應用BMSCs是安全的，并且能夠提高肩袖愈合率、降低再次撕裂發生率。然而在肩關節手術中使用MSCs的臨床研究尚少，需要進一步研究證實。

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