外周血造血干細胞輸注對異基因造血干細胞移植后復發和排異的療效觀察

梁玉環 蕭杏賢 劉 德

（廣東省江門市中心醫院血液科，廣東 江門 529000）

異基因造血干細胞移植（HSCT）是目前唯一根治急慢性白血病（非APL）的重要方法。但是，移植后復發以及排異始終是其要解決的主要問題之一[1]。供者淋巴細胞輸注（DLI）用于干細胞移植治療后復發的預防、供者嵌合的建立以及感染的控制已經得到公認，近年來，逐漸發現G-CSF動員后的供者外周血干細胞采集物輸注（DSL）能收到與傳統DLI相當甚至更加優越的療效，而且相對于傳統DLI，DSI誘發GVHD的風險顯著降低，且有報道顯示DSI對藥物治療無效的重度GVHD可能有較好的療效。現就我科近期接受DSI治療的3例患者報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例1：中年女性，41歲，外院確診pre-B-ALL，BCR/ABL（p190陽性），予VTCLD方案誘導化療獲得完全緩解，后分別予VTCLD、MAE方案鞏固，化療期間持續口服伊馬替尼400 mg/d靶向治療，復查融合基因陰性，鞏固化療3個療程，予改良MACF+ATG-F預處理，行異基因同胞半相合外周血造血干細胞移植，+11 d植活，100%供者嵌合；口服環孢素+激素常規抗排異治療，6個月后出現血象下降，查骨穿提示復發，嵌合度23.6%，予外周血干細胞采集物輸注，單個核細胞數4.7×108/kg、CD34陽性細胞數約0.08×106/kg輸注1次，過程順利，30 d后血象恢復正常，復查骨穿及融合基因陰性，嵌合度100%供者，但1年后出現4度GVHD，予聯合抗排異治療無效，病情進行性惡化，多器官功能衰竭死亡，末次骨穿及基因檢測均陰性。

1.2 病例2：中年男性，48歲，我院確診重型再生障礙性貧血，無重現性遺傳學異常，予Cy+ATG-F預處理，行異基因同胞全相合外周血造血干細胞移植，過程順利，術后+15天造血重建，STR嵌合度100%，予口服環孢素+激素維持抗排異治療，1年后出現三系減低，查骨髓形態示增生季度低下，STR嵌合度下降至31.36%，予輸注全相合同胞供者外周血造血干細胞采集物150 mL，有核細胞4.47×108/kg，1個月后外周血象基本恢復正常，STR嵌合度升至100%，隨訪至今一般狀況良好，未見明顯GVHD表現。

1.3 病例3：中年女性，43歲，我院確診急性髓系白血病M5，標危，第1個療程TA方案完全緩解，后予TA、大劑量阿糖胞苷、FA方案鞏固3療程后行異基因同胞半相合外周血造血干細胞移植，供者為胞妹，+12天植活，聯合抗排異11個月，病情尚平穩，移植后第12個月出現腹瀉、尿痛、皮疹、多漿膜腔積液，肝損害，考慮GVHD，予供者外周血造血干細胞采集物2.4×108/kg回輸，1個月后癥狀明顯改善，病情好轉，隨訪至今病情穩定。

2 討 論

移植后白血病復發是供者淋巴細胞輸注（DLI）的金指標[2]。DLI治療白血病移植后復發最先在1例ALL患者獲得成功[3]，近期有相當多的研究表明，輸注經G-CSF動員后的外周血造血干細胞采集物（DSI）是切實有效和可行的，輸注G-CSF動員的PBPC可以有效防止GVHD的發生，而且又能起到GVL作用[4]。黃曉軍等研究發現，G-CSF動員的外周血造血干細胞采集物輸注較傳統DLI具有更強治療反應，預防性輸注是安全可行的[5-6]。并有報道單倍型移植DSI預防性輸注具有較高安全性，研究顯示G-CSF動員后的細胞與未動員的細胞的之間功能可能存在差異。這種差異一方面體現在經G-CSF動員后的T細胞發生轉化，由I型轉向Ⅱ型，而Ⅱ型T細胞可阻斷Ⅰ型T細胞誘導的GVHD發生，另一方面，經G-CSF動員后的采集物成分發生了變化，其中的混合淋巴細胞亞群以及造血干細胞成分對機體有過繼免疫等作用，外周血造血干細胞在分化過程中的細胞因子也可能對GVHD的預防和治療起到調控作用。劉代紅等對12例高危白血病患者進行了預防性干細胞輸注，l0例無復發生存，證明了外周血造血干細胞采集物預防輸注的有效性[7]。

我科近期治療的3例患者中，1例是重型再生障礙性貧血同胞全相合移植，輸注供者外周血采集物后STR嵌合度恢復至100%供者水平，且無明顯GVHD發生，說明外周血造血干細胞采集物能明顯提高植入嵌合狀態；2例急性白血病中1例急性髓系白血病因重度GVHD藥物控制效果不佳，行外周血造血干細胞采集物輸注后明顯控制，臨床療效顯著；1例急性淋巴細胞白血病復發后單用外周血造血干細胞采集物輸注達到完全緩解，期間口服藥物常規預防GVHD，病情基本穩定，因供者原因未能再行預防性輸注，1年后因重癥GVHD死亡；兩例患者中外周血造血干細胞輸注對疾病都起到積極作用，綜合文獻復習，該療法（DSI）在治療移植后復發和治療藥物控制不佳的GVHD中的療程、輸注時機、細胞數等均需要進一步研究，有報道顯示外周血造血干細胞采集物輸注治療GVHD是因為采集物中含有一定數量的間充質干細胞，然而目前無相關證據表明間充質干細胞可通過G-CSF動員進入外周血，觀點存在爭議。

然而，目前多數觀點認為，無論傳統DLI還是DSI，均有導致急性GVHD風險，但沒有證據顯示DLI后GVHD的程度越重療效就會越好。DLI后GVHD與移植后GVHD的治療對預后的影響有何不同目前仍無共識[8]。DLI是一種過繼性細胞免疫治療，其作用是進一步清除宿主體內殘留的白血病細胞，也是allo-HSCT后GVL作用的進一步延伸[9]。 而DSI是在DLI基礎之上的進一步探索，其優勢及安全性已經相當明顯，更深入的作用機制及適應證還有待進一步研究開發。