臨床研究實施階段終點事件的管理

劉佳敏

一項好的臨床研究應該滿足兩大條件：（1）提出一項重要問題；（2）給出一個可靠答案。那么，如何才能給出可靠的答案？這涉及到臨床研究管理的方方面面，包括研究設計，以及研究運行階段入選患者的合格性及進度、隨訪（面訪）率、終點事件收集與審定、生物樣本采集與分析、安全性與治療依從性和文件管理等，其中終點事件管理是最重要的因素之一。臨床研究可分為臨床結局研究和替代終點研究，兩者在研究目的、樣本量、隨訪時間、觀察指標等均有所不同。替代終點研究的觀察指標通常是指實驗室測量指標、臨床癥狀或體征等替代指標，運行時間較短、難度較小、成本較小。臨床結局終點研究的觀察指標是指死亡、主要臨床事件等硬終點，運行時間較長、難度較大、成本高，研究結果將支持指南制定，指導臨床實踐。在此，將我們團隊十余年來參與十余項大規模多中心臨床結局研究中終點事件的運行管理經驗分享給大家，希望能為臨床研究人員提供幫助。

臨床研究終點事件的管理貫穿于整個研究始終，從研究設計（如研究終點選擇）到研究的運行,以及研究實施結束后對數據的分析，都需要對終點事件進行管理。本文主要闡述研究運行階段終點事件的管理。管理總原則是首先要保證終點事件收集的完整性，其次是終點事件核正過程的可溯源性。管理模式包括：（1）建立終點事件管理標準操作規程，嚴格按照操作規程管理工作環節；（2）盡量采用電子化的管理模式，建立電子化終點事件數據采集系統，以及基于數據采集系統的電子化管理系統，以便對終點事件管理的進度和質量進行實時監管，提高管理效率和質量。管理主要環節包括：事件采集、事件初審、支持性文件收集和事件審定。

1 事件采集

采集要點：報告時間及時準確，填報內容清晰、準確完整，盡量采用電子填報方式，每一事件設置唯一編碼，并避免漏報、錯報事件。（1）及時準確報告：按照研究預先設定要求及時報告，若終點事件符合嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）定義，依照我國法規要求，所有SAE需在獲知后24小時內報告。（2）填報內容清晰、準確完整：填報內容通常包括受試者基本信息、事件開始日期、事件結束日期、事件描述、事件嚴重程度、檢查及治療、事件轉歸與研究藥物/器械的相關性以及報告推薦人姓名及日期。（3）填報方式：紙質或電子事件報告表均可以，盡可能采用電子報告表，因為電子報告表可以設定邏輯自檢或自動提醒功能，減少填報錯誤。（4）每一事件設置唯一編碼：事件編碼設置通常采用如下規則：研究中心編碼+流水號，受試者編碼+流水號，流水號預留位數需根據研究預先估算的事件例數設置。設置事件唯一編碼的目的是與受試者編碼等關聯，便于管理和數據分析。（5）避免漏報、錯報事件：具體措施如下：①寬泛報告所有可能潛在終點：例如HPS3/TIMI55：REVEAL研究的一級終點定義為首次發生的主要冠狀動脈事件，包括心肌梗死、冠狀動脈血管重建和冠狀動脈性死亡的復合終點[1]，但研究要求報告心絞痛，并對所有報告的心絞痛進行事件審定，以避免漏報心肌梗死和冠狀動脈血管重建。②培訓：良好的培訓是避免漏報事件的基礎，包括研究啟動培訓、研究運行過程中實時培訓、現場考核培訓等。③中心性數據監測：搭建中心性數據監測平臺，監測事件報告數量及種類，及時發現異常情況，并采取處理措施，是發現是否漏報事件最可靠的方法。④補報漏報、糾正錯報事件。

2 事件初審

事件初審目的是確認潛在終點事件，并確保每一事件對應唯一事件編碼。初審內容包括：（1）查找重復事件；（2）補報漏報事件；（3）糾正錯報事件；（4）重新編碼：對于自由錄入事件描述的事件（即未從研究設置的結構化事件庫中選擇事件描述），需與研究人員了解詳細情況，確認事件描述，并從結構化事件庫中選擇相應的事件描述，對此事件進行重新編碼。

3 支持性文件的收集

支持性文件的收集，為終點事件審定提供源文件，使終點事件的核正過程可溯源。收集原則：根據研究方案要求確認需要收集支持性文件的事件種類，根據相關指南確定每種事件需收集支持性文件的種類。

收集主要環節包括制定收集流程、收集要求、收集內容，以及支持性文件整理和存儲要求。（1）收集流程：明確的收集流程可提高收集的效率和質量。以HPS3/TIMI55：REVEAL為例：①研究協調中心人員定期（根據研究要求設定具體時間，通常為每個月的月初）從項目管理平臺下載終點事件列表，并發給協作單位研究者；②研究者接到列表，收集/整理支持性文件，于每個月的月底交給研究協調中心；③研究協調中心初審支持性文件，對于不合格文件則反饋給協作單位繼續補充和收集；④研究協調中心存儲和上傳初審合格文件；⑤事件審定員審核初審支持性文件，文件合格則關閉該事件；若需補充收集文件，則反饋給協作單位繼續收集。（2）收集要求：總體要求是收集文件足以支持事件審定員對事件做出滿意裁定，具體要求如下：①文件種類齊全、信息完整，足以支持對事件發生時間、事件診斷、事件診療措施以及事件結局的判定；②文件清晰可讀。（3）文件整理：整理的目的是確保支持性文件可審定。具體內容如下：①初審：確保文件種類齊全、信息完整且清晰可讀；②標識受試者編碼和事件編碼：在每頁支持性文件的右上角或其他空白處標識，勿遮蓋關鍵信息；③遮蓋識別信息：包括受試者身份及研究治療信息，如身份信息包括受試者姓名、身份證號、住院號等；研究治療信息，如血脂相關研究，需要遮蓋所有血脂檢查結果，確保事件審定員在研究治療保持盲性狀態下審定終點事件，提高研究數據準確性、減少偏倚。④文件掃描：所有文件掃描成統一格式的電子版文件，便于存儲、查找和事件審定。⑤文件存儲：要求紙質和電子版本雙存儲，設置訪問權限，存儲方式便于查找，例如紙質存儲，首先按協作醫院編碼排序，其次按事件編碼排序；電子存儲則按照事件編碼排序。

確保支持性文件收集完整主要措施：（1）建立與受試者及家屬的良好關系：受試者與家屬配合是文件收集完整的關鍵要素；（2）一旦獲知，盡早報告，盡早收集：拖延時間越長，難度越大；（3）定期檢視收集進度及質量；（4）難以收集文件：在獲知事件的2周內填寫事件說明，包括事件發生時間、事件描述和事件結局等信息。

4 事件審定

終點事件的審定目的是提高研究數據準確性、減少偏倚。具體包括：（1）確認已報事件的有效性：確認是否為錯報事件和重復事件；（2）確認已報事件的準確性：根據研究要求確定需要確認的信息，通常至少包括事件發生時間、事件描述和事件轉歸；（3）補報漏報事件。

目前終點事件審定在臨床試驗中的應用日趨普遍，是不是所有臨床試驗均需要事件審定？美國食品藥品管理局和歐洲醫藥局指南推薦臨床試驗采用事件審定，尤其是對于試驗終點是主觀的，和（或）試驗終點定義較復雜，以及試驗干預方法為非盲性的臨床試驗[2，3]。

審定原則是根據源文件，在研究治療保持盲性狀態下，按照研究預先指定的統一的評審標準進行審定[2，3]。就審定方法而言，目前缺乏標準的，統一的事件審定方法[4-6]。我們采用的方法是：（1）兩個審定員獨立同時完成同一事件審核，第三個資深審定員處理分歧意見；（2）單個審定員獨立完成審核。若條件允許，建議采用第一種審定方法。審定信息記錄方式紙質、電子均可以，推薦應用電子記錄方式。電子記錄在邏輯自檢錯誤、查看既往審核記錄、查看與評審決定相關的其他信息等均有優勢，便于評審員進行評審相關的決定，提高審核質量。記錄內容要根據研究要求確定需要記錄信息，通常至少包括：事件發生時間、事件描述和事件轉歸。此外，還可記錄評審相關的其他信息，如評審決定的依據等。

此外，需要建立終點事件管理的進度和質量監控體系，推薦建立電子化質量管理體系，實時對進度和質量進行監督，及時發現問題，并采取相應措施及時解決問題，確保終點事件管理的進度和質量符合研究要求。

總之，十年來從事終點事件管理的心得體會是：患者支持理解是基礎；清晰工作流程、及時掌握進度并做好質量監管是手段；嚴謹科研態度、團隊協作、勇于擔當是核心。只有這樣才能真正做到研以致用、研為改善。